朱元璋的地盤一天天擴大，陳友諒的地盤一天天縮小，形勢的發展越來越有利於朱元璋而不利於陳友諒。陳友諒非常氣忿，依然決心要消滅朱元璋。他徵調大批鐵工木匠，重新建造大型戰艦數百艘。這些船高數丈，分上中下三層，每層都有走馬棚，船身刷上紅油漆。最大的戰艦可容1000多人，小的也可以載幾百人。公元1363年四月，陳友諒出動他的全部軍隊，號稱60萬，帶上家屬和文武百官，浩浩蕩蕩地向洪都(今江西省南昌市)進發。
陳友諒到達洪都，登岸圍城。洪都守將朱文正派兵分門據守。陳友諒命令將士們拚命攻城，把城牆攻破了一個20多丈長的大缺口。守將鄧愈命令士兵用火銃擊退敵軍，連夜在缺口外邊立上木柵，掩護築城，只一夜工夫就把城牆築好了。陳友諒軍用盡攻城的方法，朱文正也用盡防禦的方法，戰鬥進行得十分激烈，雙方傷亡都很慘重。洪都攻防戰，一直打了85天。直到這年七月，朱元璋親自率領20萬大軍來救援，進到湖口，陳友諒才不得不從洪都撤圍，把大軍開到鄱陽湖去迎戰。
陳友諒軍隊人數眾多，水軍船艦又高又大，在兵力上仍然處於優勢。面對著這樣的強敵，朱元璋把水軍分為11隊，每隊都配備火銃、長弓、大弩，作戰的時候，先發火銃，再射箭，最後是白刃廝殺。朱元璋部下的大將徐達首先率軍出戰，擊敗了陳友諒的先鋒部隊，殺死1500人，繳獲一艘大型戰艦，勝利回營，朱軍士氣更加旺盛。在一次戰鬥里，陳友諒的勇將張定邊衝到朱元璋乘坐的戰艦面前。由於水淺，朱元璋的戰艦擱住了，動彈不得。牙將韓成為了保護朱元璋脫險，自己穿戴好朱元璋的衣帽，跳入水中。敵軍以為朱元璋已經投水，就放鬆了圍攻。朱元璋的大將常遇春一箭射中張定邊，敵軍戰船才開始後退。趁著江水漲潮，朱元璋的戰艦才駛離了險地。
在戰鬥進行中，朱元璋看出陳友諒軍聯舟布陣，動作不靈的弱點，決定採納部將郭興的建議，用火攻來戰勝敵人。朱元璋命令水軍準備火炮、火銃、火箭、火蒺藜等各種火器，只等發動進攻的時候，將這些火器同時發射，焚燒敵軍的大艦。又命令準備一批火攻用的小船，載上蘆葦，中間裝進火藥，周圍排列身披甲胄、手拿武器的草人，加以偽裝。再在各條船的船梢上系一隻輕快小船，準備點火之後士兵乘小船撤走。一切都準備妥當了，黃昏時候起了大東北風。朱元璋命令敢死士駕上七條火攻小船，沖向陳友諒的船隊，乘風點火，發起火攻。七條小船像七條火龍，竄進敵軍船隊，同時，朱元璋的水軍也一齊發射各種火器，把敵軍的大小戰船都燒著了。火借風威，風助火勢，濃煙瀰漫，烈焰騰空，把鄱陽湖湖水照得通紅。陳友諒軍被燒死、淹死的無數，被俘的、投降的人數就更多。朱元璋命令不許殺害俘虜，對受傷的要給予治療，然後把他們全部放了回去。這樣，又爭取了不少陳友諒軍的將領和士卒，包括陳友諒的侍衛長、左、右金吾將軍，都前來歸降了。
從戰爭開始到結束，朱元璋一直親自指揮將士，堅持戰鬥，雖然身邊的衛士都戰死了，仍然不肯後退一步。又經過幾次激烈的戰鬥，朱軍控制了湖口，陳友諒軍一敗再敗，並且糧食已經吃光，實在打不下去了。陳友諒見大勢已去，只好帶著殘兵敗將，從湖口突圍，不料在突圍的時候被飛箭射死。張定邊用船裝上陳友諒的屍首，和太子陳理一起，連夜逃回武昌。第二天，陳友諒的副丞相陳榮等收集全部殘餘水軍50000多人，向朱元璋投降。鄱陽湖之戰，以朱勝陳敗告終。
鄱陽湖之戰，是朱、陳兩軍決定生死存亡的大會戰，朱元璋最後取得了完全勝利，為他平定江南奠定了基礎，也為他進一步北上滅元，統一中國，作了必要的準備。
這次戰後，在一次軍事會議上，朱元璋分析了雙方勝敗的原因，他說：「天時不如地利，地利不如人和，歸根到底，打仗要靠人。陳友諒雖然船多人多，但是內部不團結，人各一心，上下猜疑，而且連年用兵，老是打敗仗，不會蓄積力量，不善於捕捉有利戰機，所以最後失敗了。我軍所以能夠取得勝利，是因為既掌握了戰機，又能將士一心，得了人和，因此鄱陽湖之戰，就像鷙〔zhi致，老鷹一類的兇猛的鳥〕鳥捉雞，使陳友諒『巢卵俱覆』。」