在平定北方之後，曹操很自然地將目光移向了南方。公元208年，夏季的暑氣剛剛消退，曹操就迫不及待地率領十五萬大軍一路向南，直撲荊州。
彷彿是為了補償曹操向來征戰的辛苦，這一次，命運格外體恤曹操，荊州之戰出乎意料地順利。大軍還沒有來到城下，劉表就恰當其時地病重身亡。他的小兒子劉琮即位後，在臣下的勸說下，向曹操舉旗投降。
劉琮投降的時候，劉備正在樊城，得知消息，就趕忙率領部屬與當地百姓向江陵撤退。曹操拋下輜重，率領輕騎晝夜急行，在當陽長坂追上劉備，逼得劉備拋妻棄子，與諸葛亮、張飛、趙雲等人逃往夏口。
也許是荊州得來的太過輕鬆，曹操有些飄飄然了，只是佔領了江陵，沒有繼續追趕劉備，給了劉備東山再起的機會。或許曹操太小瞧劉備的韌性，將所有英雄從古至今數遍，劉備最有資格獲得不倒翁獎，意志堅定，百折不倒，生機無限，有點兒土壤就生根，給點兒陽光就開花。今日倉皇逃離，老婆孩子都不要，明日就能捲土重來，讓曹操一嘗輕敵的苦澀滋味。
難道不是嗎？兩個月後，曹操收編好劉琮的隊伍，沿江東下，一邊揚言消滅劉備，一邊向孫權發出「會獵於吳」的邀請。這時候，劉備就與孫權站在同一條陣線了。孫劉聯軍在赤壁與曹操首次遭遇，就讓曹操吃了敗仗。
賈詡勸曹操「修軍養民、徐圖緩進」，但多年征戰、從無敗績的曹操受慣性驅使，不願意煞住前進的步伐。此時曹軍水土不服，患上了瘟疫，戰鬥力下降；而曹操為了克服北方士兵不善水戰的弱點，稀里糊塗地把所有船艦用鐵索連接起來，卻忘了這樣一來，穩是穩了，可靈活性也沒了。
孫劉方面當即抓住曹操這點疏漏，制訂了一個火燒曹操的計畫。老將黃蓋向曹操詐降，騙取了曹操的信任，在約定的時間裡，黃蓋帶了戰艦十艘來降曹操。船上滿滿當當的，裝的不是給曹操的厚禮，而是乾柴油脂等易燃易爆物品。彼時東南風正盛，船借風勢，飛速向前。逼近曹軍的時候，黃蓋下令放火，火借風勢，肆意燃燒，瞬間就吞沒了曹操的軍艦，蔓延至岸上的曹營。曹軍一片混亂，燒死溺死者不計其數。吳軍趁勢掩殺，曹軍全面潰敗，曹操從華容道僥倖逃回江陵。
吃了這場大虧後，曹操留下幾名大將鎮守江陵、襄陽，自己灰溜溜地帶部隊回老家去了。赤壁之戰後，三國鼎立的局面基本形成，曹操如日中天的勢頭也開始回落。曹操肯就此罷休嗎？答案當然是否定的。經過兩年的休整後，曹操又把自己的長劍指向了關中。
馬超和韓遂，是從東漢末年起就盤踞在關中的割據勢力。曹操對馬超、韓遂等人向來採取安撫政策，保持了關中一時的寧靜。然而這種寧靜不夠踏實，畢竟關中不是曹操的勢力範圍，曹操任命的撫鎮關中的鐘繇連長安都到不了，只能屈居弘農遙領關中。所以，打馬超、韓遂勢在必行。
可馬超和韓遂名義上是朝廷命官，又沒有什麼造反舉動，就這樣去打他們師出無名啊。於是，曹操想出了一個鬼點子，逼馬超和韓遂造反。
建安十六年春天，曹操命令鍾繇西征張魯。張魯是漢中的一個割據政權，要打張魯必須經過馬超、韓遂的地盤。這個命令一下，朝中就有人反對，馬超、韓遂本來是些沒有大志的人，你現在去打張魯，把他們惹急了起來造反可怎麼辦呢？曹操沒有回答，心裡笑著想，我就是要逼他們造反，不然我到哪兒去找借口打他們啊？
當年三月，鍾繇率軍先出河西，繼而夏侯淵、徐晃出河東西向，聲稱討伐漢中張魯。馬超、韓遂果然坐不住了，明擺著這麼大一把牛刀哪裡是去殺張魯這隻瘟雞呀，分明是對準我們西涼軍來的嘛！馬超、韓遂聯合十路諸侯十萬人馬，虎視眈眈地守在潼關，準備和曹操拼個魚死網破。
建安十六年七月，曹操親率大軍，開往潼關。潼關在望，曹操率領的先頭部隊被黃河的支流濟河擋住了。必須搶渡濟河，曹操就讓大部隊先過河，自己帶著幾百「虎士」斷後。眼看一萬多大部隊都過河了，曹操正準備過河，背後忽然傳來了喊殺聲，原來馬超提前就渡過濟河等著曹操呢！
只見馬超提著一桿鐵槍，帶著一萬多長矛閃亮的西涼大軍洶湧而來。許褚等將急忙勸曹操下船，曹操卻強作鎮定，端坐在軍械箱上，打算指揮「虎士」們結陣作戰，等待後面主力部隊趕來解救，首戰關係到雙方士氣，曹操不想輕易放棄。但幾百人哪裡是一萬人的對手，眼看曹操就要被長矛所傷，許褚等人一把扯過曹操，把他強拉到船上。西涼軍緊追不捨，連連向河中的曹操射箭，箭雨紛紛，許褚拿著馬鞍橫擋豎擋，形勢萬分危急。正在這個時候，校尉丁斐，就是那個拿官印換大餅的曹操的老鄉，趕著一群牛羊來給曹操送軍資，見此情況，趕緊將牛羊放出來。西涼軍向來就有搶到東西歸自己的優良傳統，曹操也不打了，都下馬來搶牛羊，曹操遂趁機過得河來。
已經過了河的部隊不知曹操是死是活，都驚慌失措，看到曹操以後，才放下心來，與曹操抱頭痛哭。曹操倒瀟洒無比，就像剛輸了一場遊戲似的，大笑著說：「呵呵，今天是有點兒危險，差點兒被一個小賊算計了啊。」
無論如何，曹軍全部渡河，在河邊安營紮寨，與馬超、韓遂對峙起來。起初幾戰，雙方各有勝負，幾個回合之後，曹操得分越來越多。這時候，曹操不僅沒有乘勝繼續出擊，反而放緩節奏，採取了拖延戰術。
為確保供給暢通，曹操建設了一條運糧專線，名曰「甬道」。在從渡口到營地這條路的兩邊，各用樹柵連車建了一層護網，就像今天的高速公路護網，用來保護糧路不受敵軍侵擾。有了這條暢通無阻的「高速公路」，曹操就沒有了糧草不濟之憂，所以他是不怕拖延的。
但是馬超害怕啊，因為關中聯軍從三月就屯集十萬大軍集結潼關，當年的農業生產幾乎全廢，此時冬季將臨，聯軍徵收不到新糧，全軍即將面臨斷炊的危險。
這樣，戰爭的主動權就轉移到了曹操的手上。馬超和韓遂就提出來割地求和，外加把自己的子弟送到曹操那裡做人質。曹操當然不會同意，因為他此行的目的不是佔領幾個山頭，而是徹底平定西北。但這回他聽了賈詡的意見，「偽許之」，假裝答應他們，至於下一步呢，賈詡說：「離之而已」，採用離間計將他們拆散。曹操點頭：「解！」明白了。
曹操這邊剛訂好計謀，西涼軍就送來了機會。有一天兩軍交戰，韓遂提出來要和曹操見面，曹操說好啊，於是兩人就打馬上前，在兩陣之間相遇。史書形容「交馬語移」，兩匹馬馬頭相錯，兩個人騎在馬上，就海闊天空地聊起來了。曹操和韓遂的父親是同一年的孝廉，和韓遂又曾經同朝為官，所以兩個人算是老朋友了，多年不見，自然要好好地敘一番舊。這一聊，就聊了兩個多小時，談到高興處，兩人撫著手，哈哈大笑。談完之後，各自回陣。
馬超就問韓遂，你和曹操說什麼了。韓遂說：「無所言也」，閑聊天，確實沒說什麼。可馬超卻不相信，你們倆親親熱熱地聊了兩個半小時，怎麼會什麼都沒說呢？肯定有什麼事瞞著我了。也難怪馬超會懷疑韓遂，這兩股西涼力量的關係向來時好時壞，各自心裡本來就有嫌隙。
過幾天，韓遂又提出見曹操，這回不是一個人了，是和馬超一起。曹操的態度馬上就晴轉陰，身後跟著許褚和一隊護衛，身前設了叫做「木行馬」的屏障，戒備森嚴。兩個人不同待遇，分明是為了告訴馬超，你和韓遂不一樣。
這次見面還有件有趣的事情，《魏書》是這樣記載的：「賊將見公，悉於馬上拜，秦、胡觀者，前後重沓。」
韓、馬聯軍的將領都騎著馬過來向曹操拱手行禮，西涼兵們更成了追星族，爭先恐後蜂擁過來一睹大名鼎鼎的曹操真容，就差沒拿著筆記本找他簽名了。
曹操也很有明星風采，看大家對自己這麼好奇，乾脆打馬上前，讓大家看個清楚，還發表了即興演講：「汝欲觀曹公邪？亦猶人也，非有四目兩口，但多智也！」你們不是想看我曹操嗎？我也和你們一樣，沒長四隻眼睛兩張嘴，就是比你們多點兒智慧——不過這可沒法看見。
西涼兵被曹操的風度傾倒，再看他背後，五千鐵騎馬烈人雄，鎧甲閃亮，刀槍耀眼。這一看，西涼兵基本喪失了鬥志。
做好了這些鋪墊後，曹操就正式用計了。他給韓遂寫了一封信，寫完之後，故意在信里塗塗抹抹，改了又改，為了讓人一看就懷疑這是一封有貓膩的信。果然，這封信後來到了馬超手裡，馬超一看就懷疑了，這是怎麼回事啊？這麼多地方經過塗改，到底是曹操一不小心把草稿寄來了，還是你要韓遂要掩蓋什麼故意改的啊？自此後，馬超就再也不相信韓遂了。
離間計剛剛使完，曹操立即向馬超約時間打仗，馬超自然求之不得。聯軍作戰最忌諱的就是主帥不和，馬超與韓遂一旦離心離德，這戰鬥力就成問題了，曹操一進軍，西涼兵就被打得落花流水。成宜、李勘被殺，