比起項羽集團殘餘分子，劉邦最擔心還是異姓諸侯王。劉邦從即位到去世這八年時間裡，他幾乎是費盡心血處理和異姓諸侯王的關係。他死後，這一行動發展為呂后的「除苗」行動，這當然不是他想看到的，但是劉邦與呂后是諸侯分封制的掘墓人。
異姓王中，誰的實力最強？當然是韓信。
韓信曾經要挾過劉邦兩次，劉邦也曾兩次毫不猶豫地奪過他的兵權，君臣兩人早生罅隙。劉邦不曾點破，但是韓信始終是他心中的一根刺，論指揮千軍萬馬，誰能比得上韓信？韓信要是造反，誰能制伏他？
在劉邦剛剛登上帝位的那些日子裡，他一邊享受著做皇帝的舒適和男人權力慾望實現的巨大滿足，一邊害怕自己在一瞬間失去這些。於是他做了無數次假設：要是韓信謀反，我該怎麼辦？想著想著，劉邦就會一腦門冷汗，他想：也許不能等到韓信謀反……
高祖六年（前201年），有人告發韓信謀反。原來韓信收留了項羽舊將鍾離眛，劉邦略有耳聞，但是韓信每次都搪塞過去了，這件事被人抓住把柄，就向劉邦告了他一狀。真的有人告，還是劉邦特意設的局試一試韓信？我們不得而知，但是韓信樹大招風，肯定會被人惦記。既然有人告發，劉邦就和眾臣商議，大家異口同聲地說：「發兵討伐。」劉邦聽了立即覺得這幫人只會圖一時痛快，討伐？誰打得過？
這時陳平就站出來反對，他說楚國兵精糧足，韓信又善於用兵，發兵很難取勝。他建議劉邦以巡遊雲夢為借口，讓各諸侯王都到陳縣，到那時韓信一定會來，然後再抓他問罪。
劉邦欣然接受，下令各諸侯國：皇上巡狩雲夢，請諸侯在陳縣相會。
韓信得到聖旨，意識到皇上並不是巡狩那麼簡單，覺得鍾離眛不能再留了，就對鍾離眛說了此事。鍾離眛心想，連楚王韓信都保護不了他，自己離開這裡還不是死路一條，於是大罵韓信是出賣朋友的小人，憤而自殺。
韓信提著鍾離眛的人頭到陳縣參加諸侯大會，剛一到就被劉邦逮捕。韓信聽到對他的指控，大聲喊冤，說：「狡兔死，走狗烹；飛鳥盡，良弓藏；敵國破，謀臣亡。現在天下已經平定，我這樣的人也早就該烹殺了。」韓信來參加諸侯大會也在一定程度上證明了他並沒有謀反的實質行動，劉邦又沒有任何證據，當然不能就此把開國功臣殺了。於是劉邦下令把韓信押到了洛陽，釋放了他，降為淮陰侯。
這件事後，韓信認為劉邦是因為自己功高才網開一面的，恃才自傲。現在降為淮陰侯，他對劉邦有怨恨之心，變得驕橫起來，不屑與周勃、樊噲等人為伍，還時常譏諷劉邦。韓信的反心一點點滋長起來，也許只需要一個理由了。
漢十年（前197年），劉邦封陳豨為趙相國，帶領軍隊駐守代地。陳豨與韓信交情很深，臨行前專門到韓信府中辭行。韓信屏退左右，對陳豨說：「我這裡有一些忠告，不知你想不想聽？」陳豨對韓信的才能非常推崇，時常對人說韓信是天下第一軍事奇才。聽韓信這樣說，趕緊說：「洗耳恭聽！」
韓信嚴肅地說：「陳兄將要掌領天下精兵，身處要職，但是你覺得這種局面會持續多久呢？」陳豨沉默不語，韓信接著說：「如果有人暗算你，告你擁兵自重，一次皇上可能不相信，兩次、三次以後，皇上會怎樣呢？」見陳豨動容，韓信放低聲音說：「假如有一天，皇上不信任你，要解除你的兵權，並發兵討伐你，你記住我會在關中起兵策應，天下可圖。」
趙國是劉邦最喜歡的兒子如意的封地，當時周昌得劉邦重託在此輔佐趙王如意。陳豨到代地以後，模仿信陵君大肆招攬門客，每次出行都會帶著大批的門客。這件事引起了周昌的警覺，於是就向劉邦密報。劉邦馬上派人密查陳豨，果真發現許多問題，陳豨感覺到風吹草動，覺得韓信預言的那種事情就要到來了。
正當他猶豫不決的時候，接到皇上的詔令，太上皇駕崩，令他回關中參加葬禮。這很明顯是一個局，陳豨怕中了圈套一去不返，於是稱病不去，不久就舉兵造反，自立為代王。
劉邦緊急部署，御駕親征。此時他想到了韓信。韓信與陳豨的關係眾所周知，陳豨造反，韓信知道嗎？劉邦就下令韓信隨從征討，但是韓信稱病拒絕了。劉邦就召來呂后，對她說：「陳豨造反，韓信不會不知道，我走後你要把他監視起來，有什麼風吹草動要和蕭丞相商量，千萬不能掉以輕心……」這是呂后第一次被委派大事，她非常緊張。
劉邦剛走不久，呂后就收到密報：韓信準備偽造皇帝詔令，釋放囚徒，和自己的家人奴僕組成隊伍，襲擊太子和皇后，在關中起義，策應陳豨。
呂后一時方寸大亂，韓信手上雖然沒有一兵一卒，但是憑他的本事，絕對能將烏合之眾變成虎狼之師的。她趕緊找來蕭何，急切地說：「丞相，韓信要謀反，這可怎麼辦？」蕭何一聽也嚇了一跳，雖然他並不十分相信，但是「謀反」非同小可，寧可信其有不可信其無。蕭何沉思了一下說：「現在事出危急，我先把他騙到宮裡，您派人把他制伏了，一切等皇上回來查明了再說。」呂后馬上表示同意。蕭何匆匆走了。
呂后知道韓信是劉邦的心腹大患，現在不謀反，以後也會危及自己兒子的帝位，就算查明韓信是被誣告，劉邦也不會對他放心。於是呂后就在心裡自作主張，快刀斬亂麻，為漢朝除去心病。劉邦曾與韓信有過約定：假如劉邦要殺韓信，必須不見天、不見地、不見鐵，言下之意是說劉邦永遠保證韓信的安全。這句玩笑話許多人都知道，呂后也不得不顧忌。在蕭何去請韓信這短暫的一段時間裡，呂后進行了精心的策劃。
且說蕭何到了韓信府第，對韓信編了一個謊，說是陳豨兵敗被殺，皇上即日回朝，皇后召群臣在未央宮慶賀。韓信有了上一次經歷，自然不輕易答應，蕭何苦口婆心地說：「大家都知道您和陳豨的關係，您如果不去的話，會引起別人的猜測的……」韓信見是蕭何親自來請自己，說得又非常懇切，就答應了，同蕭何一起來到長樂宮。
呂后早在宮中埋伏了武士，韓信一進宮，便立即被拿下。呂后命令武士把韓信裝在一隻大布袋裡，吊在鍾室的宮樑上。韓信心裡那個悔呀，沒想到自己叱吒風雲，竟然讓一個女流之輩騙了，這樣的死法也太窩囊了。
呂后不容韓信多想，令武士們用早已經削好的竹籤刺死了韓信。好一個「不見天、不見地、不見鐵」的死法，呂后履行了劉邦的諾言，也達到了自己的目的，為大漢王朝除去了心病。蕭何舉薦了韓信，也把韓信送上了死路，於是留下一個「成也蕭何，敗也蕭何」的成語。
呂后處理完這件事後，就給在前線的劉邦去了一封信，劉邦看完信才知道呂后做了一件驚天動地的大事。司馬遷用五個字概括了他當時的心理：「且喜且憐之」。喜，呂后幫自己除了心頭之患；憐，韓信這樣百年不遇的人才竟然是這樣一個下場。
韓信到底有沒有謀反，後人仁者見仁，智者見智。從整個事件來看，有劉邦逼反韓信之嫌，劉邦逼反韓信也就是為除掉他找一個時機。對於漢朝政權來說，韓信是必須要死的，殺他的人可能是呂后，也可能是劉邦，這不重要。對韓信的行動是劉氏皇家集團剷除異姓諸侯王行動的開始，接下來的矛頭將指向彭越和英布。
從雲夢之游到長樂宮密謀，劉邦、呂雉這一對政治夫妻把韓信送上了不歸路。韓信不能輕易殺，但又不能不殺，呂后在短暫的時間裡就做出部署，迅速地殺了韓信這個「天下第一奇才」。她在整個事件中表現出來的政治遠見、謀略和勇氣震驚朝野，從此奠定了她的政治地位。韓信被誅後，朝臣對呂后全都產生了一種畏懼感，只要看到她，他們心裡就會升起一種徹骨的寒氣。