春申君死後，楚國的國勢便每況愈下。公元前228年，楚幽王去世，其時年少無子，王位由其弟負當繼承。
如果負當真是楚考烈王之子的話，楚國的王位便傳回了熊家，這恐怕又是春申君始料不及的。
同年，魏景閔王去世，太子魏假即位。
公元前226年，韓國舊都新鄭發生反秦叛亂，被秦軍鎮壓。韓國末代君王韓安受到牽連，被嬴政下令處死。
同年，秦國派王賁攻楚，取十餘城。
公元前225年，王賁攻魏，包圍大梁。大梁守軍堅決抗戰，王賁引黃河水灌大梁，三個月後城牆壞，魏假出城投降，魏國宣告滅亡。秦軍繼續東進，一直攻到歷下（今山東省濟南），並在原來魏國的東部地區設立了碭郡。
這樣一來，山東六國中，韓先滅亡，趙國苟存於代地，燕國退守遼東，現在魏國又被消滅，碩果僅存的就只有楚國和齊國了。
秦國把主攻方向放到了楚國。
這些年來，秦軍攻城略地，所向披靡，一位名叫李信的年輕將領脫穎而出，成為嬴政的愛將。
據唐人推測，李信乃是老子的後人，自老子的兒子李宗開始，家族中多有從軍者，可以說是軍人世家。李信本人驍勇善戰，曾經帶領數千人馬孤軍深入，追擊燕王喜至遼東，在衍水（今遼寧省境內，現稱太子河）大敗燕軍，迫使燕王喜殺太子丹求和。
進攻楚國之前，嬴政召開了一次御前軍事會議，他首先問李信：「寡人想一舉消滅楚國，你看需要多少人馬？」
李信張嘴就答：「二十萬人足矣！」
二十萬人，在春秋時期乃至戰國前期，那是相當可觀的部隊數量。但是自戰國中期以來，戰爭規模不斷擴大，一次戰役中，單方動用四五十萬軍隊的戰例屢見不鮮，二十萬人委實不算大數。嬴政聽了，既佩服李信的勇氣，又有點不放心，於是問老將王翦：「寡人想聽聽您的意見。」
王翦摸了摸花白鬍須，緩緩說道：「老臣以為，沒有六十萬人是不行的。」
這個數把嬴政嚇了一跳。當時秦國全部的武裝力量加起來，也不過百萬之眾，還要防守秦國本土和這些年新佔領的河南河北廣大地區，拿出三四十萬人攻楚已經是他心裡的底線，沒想到王翦獅子大開口，一下子跟他要六十萬。
嬴政沉吟了片刻，笑道：「王將軍大概是年紀大了，辦事也太謹慎了，還是李將軍勇敢，這次攻楚的重任，就交給李將軍吧！」
王翦說：「全憑大王裁決。」
過了幾天，王翦便打了一封辭職報告，自稱有病，請求回老家頻陽去休養。
嬴政知道王翦這是心裡不舒服，也就順水推舟，批准了他的辭職。同時派李信為大將，蒙恬為副將，率領二十萬大軍進攻楚國。
李信果然勇猛，將二十萬大軍又分為兩路。自己率領一路，進攻平輿（今河南省平輿）；令蒙恬率領另一路，進攻寢丘（今河南省沈丘）。秦軍氣勢如虹，兩路人馬都擊潰了楚軍的抵抗，順利攻克城池。
勝利來得如此之容易，李信斷定楚軍已無鬥志，繼續分兵掠地。他命蒙恬進攻城父，自己則率軍進攻鄢郢，又連續幾次打敗楚軍，掃平了鄢郢之地。
然後，李信揮師西進，準備到城父去與蒙恬會師。
李信忽略了一件事，楚國地大物博，雄踞南方數百年，鄢郢地區更是楚國的統治中心，群眾基礎非常好。他表面上掃平了楚軍的抵抗，卻沒有消滅楚軍的有生力量。
事實上，楚軍在將軍項燕的率領下，早已經化整為零，隱藏在偏僻的山區。等到李信大軍離去，項燕便悄悄收攏部隊，利用楚人對地形的熟知，尾隨其後，一口氣追了三天三夜。
趁著李信沒有防備，項燕突然發動夜襲。數十萬楚軍將十萬秦軍團團圍住，很快突破了秦軍的防禦，連續攻破兩座大營，殺死了秦軍七名都尉。
李信倒也臨危不亂，指揮殘餘的秦軍拚死殺出一條血路，突出重圍逃回了秦國。
李信一退，蒙恬獨力難支，也只好主動撤退。二十萬人攻楚，落得個徒勞無功，鎩羽而歸。
嬴政知道自己錯了，把李信臭罵了一通，然後親自跑到頻陽去見王翦，當面道歉：「寡人沒有聽從您的意見，李信果然喪師辱國，責任全在寡人。現在楚軍在項燕的率領下，氣勢大振，叫囂著要西進武關，攻克咸陽。您雖然身體不好，難道忍心撇下寡人不管嗎？」
王翦趕緊咳嗽了兩聲，說：「老臣現在是又老又病又糊塗，恐怕是擔當不了這樣的大任，大王還是另請高明吧！」
嬴政說：「好啦好啦！您別再跟寡人裝病裝糊塗了，就您那身子骨，再生幾個兒子都沒問題。再說了，您要是糊塗，那秦國還有明白人嗎？寡人今天可是誠心誠意地來向您認錯道歉，您就給寡人一個面子，不要再推辭了。」
王翦知道，撒嬌必須適可而止，尤其是面對嬴政這種領導的時候，於是很乾脆地說：「行，大王一定要我去，那我就去。但是條件先說好，六十萬人馬，一個也不能少。」
嬴政說：「這個不用您說，寡人就是擠，也要擠出六十萬人給您。」
王翦說：「蒙恬那小夥子不錯，老臣還要他當副手。」
嬴政說：「沒問題。」
王翦又說：「李信其實也是個好小夥子，希望大王不要因為一次失敗就棄之不用，那就太可惜了。」
嬴政說：「寡人打算命王賁進攻代地和遼東，平定北方，給李信一個戴罪立功的機會，讓他跟著王賁一道去如何？」
王翦神色肅然地下拜，說：「這正是老臣的願望。」
就這樣，王翦帶著六十萬大軍出發了。這是秦國有史以來最大規模的一次部隊出動，也可以說是關係到秦國命運的一次賭博——明眼人一看即知，雖然秦國已經佔領了半個中原，但是如果這六十萬人失敗的話，秦軍就損失了一半以上的兵力，三晉和燕國的遺民很有可能乘機起來造反，自秦孝公以來辛辛苦苦建立的大秦王國，將面臨最為嚴峻的考驗。
嬴政親自到灞上送別王翦。
所謂灞上，是咸陽東郊的高地，因灞水流經此處而得名。後世文人騷客，常將灞上作為「離別聖地」，留下了很多類似於「灞陵傷別」的名句。
當然，後世的灞陵傷別，多是朋友、兄弟或情人之間，因此情深意切，感人肺腑。嬴政送別王翦，同樣也是戀戀不捨，說了很多肉麻的貼心話。為什麼？因為他將整個秦國的命運都交到了王翦這個老頭子手上，能不緊張嘛！
王翦誠惶誠恐地聽嬴政作完指示，準備登車了，突然又將嬴政請到一邊，說：「老臣還有一個要求。」
王翦哆哆嗦嗦拿出一幅絹制的地圖，指著給嬴政看，說：「這裡，這裡，還有那裡，這些田地、林子、池塘，還有宅子，老臣已經看上很多年了，想拿來養老，請大王賞賜給老臣。」
嬴政臉上閃過一絲不快，說：「唉喲，難道您還擔心以後過窮日子嗎？」
王翦說：「我倒是不擔心。可是按照秦國的法律，即便是立了再大的軍功，也不能封侯，我想趁著大王現在對我好，趕緊為子孫後代多要一點東西。」
嬴政哈哈大笑，拍拍王翦的肩膀，答應了他的請求。
王翦這才放心地發兵東進，從出了咸陽到函谷關，他又一連寫了五封信給嬴政，不是彙報行軍狀況，而是向嬴政索要更多的良田美宅。
連蒙恬也看不下去了，直言道：「將軍您這種做法，是不是有點過分了？」
王翦笑了：「你跟我認識也有很多年了，認為我是個怎麼樣的人？」
蒙恬說：「老將軍奉公守法，用兵如神，是我等楷模……不過，這一次出戰楚國，您似乎更多不是考慮打仗的事，總想著向大王要這要那，讓我難以理解。」
王翦說：「這你就有所不知了。你想想看，現在秦國能夠調動的軍隊都在我手上。我是君子坦蕩蕩，沒有任何私心雜念，但是面對像大王那樣精明的人，我如果不隔幾天跟他要點這個，要點那個，表現出一副貪財的樣子，他能放心嗎？」
蒙恬這才體會王翦的用心良苦。
從古至今，統治者最擔心的不是臣下貪財好色，而是臣下有異心，不好控制。貪財好色有什麼了不起呢？這是人之常情，只要在一定的範圍之內，不要太過分，都好解決。與之相比，不貪財不好色的人才可怕——他會不會有更大的野心啊？他是不是在為自己樹立形象、收買民心啊？
在官場上浸淫了數十年的王翦無疑深諳此道，因此不惜自毀羽毛來獲得嬴政的安心，這種高級的政治智慧，自然是一般人所不能理解的。
楚國方面，聽說秦軍捲土重來，而且是傾巢而出，自然也動員了所有可以動員的力量來迎戰。
這是兩個國家之間最後的決戰，雙方對峙的軍隊史無前例地超過一百萬。楚軍在項燕的率領下，同仇敵愾，士氣高漲。可