公元前316年，地處西南的兩個少數民族國家苴國和蜀國，因為領土問題發生戰爭。
苴國打不過蜀國，便派人向秦國求援。
秦國地處中國西部，周邊少數民族政權眾多，其中實力最強的是西北的大荔、義渠和西南的蜀。它們並不服從秦國的領導，與秦國的關係時好時壞。總的來說，好的時候少，壞的時候多。秦國時常掠奪它們的土地，它們也不時發動反攻或侵略。進入戰國以來，秦國與少數民族之間的大規模戰爭已經有好幾次。
公元前461年，秦國攻取大荔的都城（今陝西省大荔），逼迫大荔向北撤退。
公元前451年，秦國在南鄭（今陝西省漢中）築城，意在防範蜀國入侵。
公元前387年，蜀軍突襲並攻取南鄭。同年，秦軍發動反攻，奪回南鄭。
公元前444年，秦伐義渠，俘虜義渠王。
公元前430年，義渠興師伐秦，一度深入渭南。
最近一次是公元前318年五國伐秦，秦軍出函谷關反擊，大獲全勝。但是，義渠在公孫衍的鼓動下乘機起兵襲秦，在李帛（地名，今不詳）大敗秦軍。
由此可見，蜀和義渠在當時都具有相當強大的實力，對秦國構成了一定的威脅。
當秦惠王收到苴王的求救信，他馬上意識到，這是一個將秦國的勢力擴張到西南巴蜀地區的大好機會。他立刻將重臣們召集起來，就進攻蜀國徵詢大家的意見。
沒想到，第一個跳出來反對的就是相國張儀。
「蜀國不過是西南的蠻夷之國，地又偏，路又遠，就算您興師動眾，疲睏勞苦將它打下來，也無利可圖，更不會成就霸王之名。依下臣之見，不如先進攻韓國，奪取韓國的新城、宜陽，威逼二周（東周國和西周國），將象徵統治天下權力的九鼎搶到手裡，挾天子以令諸侯，這才是王業正道。」
張儀這麼一說，秦惠王便覺得也有道理。這十餘年來，張儀一直是他的左右手，他對張儀的信賴，已經到了言聽計從的地步。更何況，自古以來的歷史經驗也使他覺得，將天子抓在自己手裡，確實比其他事情更重要。
這時有位名叫司馬錯的將軍站出來說：「我反對相國的意見。我聽說，想使國家富有，就要擴張土地；想使軍隊強大，務使人民富裕；想要建立王業，必須廣施仁德。把這三件事辦好了，王業自然而來，哪裡用得著去搶九鼎，挾天子？」
秦惠王頗為詫異地看著司馬錯，因為他從來都認為司馬錯只是一名赳赳武夫，沒想到能夠說出這麼有水平的話。他點點頭，鼓勵司馬錯繼續講下去。
司馬錯說：「周朝，乃天下諸侯之宗室；齊國，乃韓國的盟友。如果周朝預感將失去九鼎，韓國自知將失去三川，它們必將聯合起來，依賴於齊、趙，求救於楚、魏。那時候，周朝將九鼎獻給楚國，韓國將三川獻給魏國，秦國只能在一旁乾瞪眼。所以，攻韓逼周，其實是下下之策，下臣以為不可取。」
這顯然是跟張儀對著來了。
張儀反駁道：「不對。我聽說，爭名在朝廷，爭利在市場。現在周朝就是朝廷，三川就是市場，我們不佔領，齊國和楚國就會佔領，所以我們必須先下手為強。」
司馬錯說：「您說得不對，秦國的當務之急，是擴張地盤，增強實力。蜀國是西南的蠻夷之國，現在正和苴國打仗，我們趁此機會進攻蜀國，如同豺狼追逐羊群一樣，毫不費力。奪取蜀國的土地，可以擴張秦國的地盤；掠奪蜀國的財物，可以使秦國的百姓獲得實利，同時擴充秦國的軍備。」說到這裡，司馬錯停頓了一下，看了看秦惠王，又看了看張儀，才緩緩地說，「更重要的是，吞併巴蜀之地後，秦軍可以順江東下，直攻楚國。楚國滅亡，則天下大局已定。」
聽到這句話，張儀不禁對司馬錯刮目相看。對於張儀來說，所謂的連橫，就是「以秦、韓與魏之勢伐齊、楚」。韓國與魏國，是爭取的對象；齊國和楚國，則是討伐的對象。
「秦國和齊、楚之間，必有一戰。」他時常這樣說。當時天下諸侯，以秦最強，齊、楚次之。秦國要吞併天下，齊、楚兩國是不可能同意的，只能通過武力來解決。張儀之所以主張進攻三川，威逼周朝，也就是想把韓、魏兩國抓在手裡，獲得進攻齊、楚兩國的前進基地。
他沒有想到，司馬錯卻提出另外一條路徑——先滅巴蜀，再滅楚國，然後吞併天下。
張儀不是固執之人，他稍加思索，便能看出司馬錯的高明之處。而且更重要的是，如果司馬錯的計畫得到實施，對秦國來說，無非是把攻韓的時間往後推一推罷了；但是對楚國來說，卻是個巨大的威脅。在日後秦、楚兩國的博弈中，無疑是大大有利於秦國的。
關於司馬錯的家世，有必要介紹一下。他的祖上原本是周朝的史官，後來遷徙到晉國，戰國時期分散為三支，一支在衛，一支在趙，一支在秦。司馬錯自然是在秦的一支，他的後人也一直為秦國服務，直至秦統一天下。秦朝滅亡後，司馬氏又成為漢朝官吏。漢武帝時期，司馬錯的一位後人編寫了一部史書，被譽為「史家之絕唱，無韻之離騷」。
這位後人名叫司馬遷，那部史書就是《史記》。
秦惠王最終採納了司馬錯的意見。於是同年六月，秦惠王命司馬錯率軍經漢中入侵蜀國。蜀王親自帶兵到葭萌（今四川省劍閣）抵抗，失敗後逃至武陽（今四川省彭山），被秦軍追上殺死，蜀國由此滅亡。司馬錯又順手牽羊，消滅了巴國和苴國。從此秦國的勢力範圍擴張至今天的川、渝一帶。
後世有人評價：商鞅變法，為秦國統一天下打下了社會、政治、經濟基礎；司馬錯滅蜀，為秦國統一天下打下了戰略基礎。
秦國吞併了巴蜀後，由於交通不便，短時間內並沒有完全控制這些地區，只能採取「羈縻（jīmí，籠絡控制）政策」，對當地少數民族進行籠絡控制。比如秦國仍然封蜀王的子弟為侯，而且讓他們世代娶秦國公主為妻；對巴蜀之地實行賦稅優待政策，減輕人民負擔等。儘管如此，當地少數民族一直沒有停止對秦國的反抗。司馬錯作為秦國的巴蜀問題專家，後來不止一次帶兵入蜀平叛，立下了赫赫戰功。
解決西南問題的同時，西北問題也被提上議事日程。公元前314年，秦國出兵討伐義渠，一舉奪得二十五城，又在西北大大地擴展了自己的勢力。
這樣一來，秦國無後顧之憂，便將全部精力放到東方，加快了對東方各國的軍事和外交攻勢。