建安二十一年（216年）二月，曹操從漢中回到鄴縣。五月，進封為魏王。十月，再次起兵遠征孫權。十一月，大軍到達譙縣。
曹操的夫人卞氏以及兒子曹丕隨征，曹丕的夫人甄氏因病留在鄴縣，曹丕十二歲的長子曹睿，以及女兒東鄉公主也由祖母卞氏帶著隨征。
大軍到達合肥後進行了短暫休整，曹操聽張遼等人彙報了合肥之戰的經過。據《三國志張遼傳》記載，曹操還專門察看了張遼大敗孫權的逍遙津，並在此嘆息很久（循行遼戰處，嘆息者良久）。之後，曹操給張遼所部增加了人馬，讓他移屯於居巢（今安徽桐城南）。
次年正月，曹操也到達居巢，這裡在濡須口的上游，距濡須口有一二百里，距皖縣近在咫尺。
曹操的想法是先不急於攻打濡須口，先奪回江北的戰略要地皖縣，之後採取穩紮穩打的辦法，徹底拔掉濡須口這顆釘子。
但不湊巧的是，這時軍中又發生了瘟疫。據《三國志司馬朗傳》記載，曹操任命的兗州刺史司馬朗親自到軍中慰問得病的士卒，親自問醫送葯（軍士大疫，朗躬巡視，致醫藥），結果自己不幸染病，不治身亡，終年四十七歲。
司馬朗是司馬懿的大哥，「司馬八達」之首。
這場瘟疫來勢兇猛，其波及範圍包括整個北方以及長江流域，曹植在《說疫氣》一文中寫道：「建安二十二年瘟疫流行，家家都飽嘗失去親人的悲痛，有的全家都病死，甚至整族滅絕。有人認為是鬼神在興風作浪，但是罹患此難的，多是穿粗布衣服、吃草食的人家的孩子，而身居高庭大院、整天錦衣肉食之家，死的卻比較少。這是自然陰陽二氣失調而發生的瘟疫，哪裡是什麼鬼神？愚昧的人插起桃符來驅鬼，真的可笑。」
而據曹丕的《又與吳質書》記載，徐幹、陳琳、應、劉楨都死於這場瘟疫，建安七子中的另一位重要人物王粲也死於這次行軍途中，據推測也與這場瘟疫有關。
建安七子幾乎同時死去了五個，這場大瘟疫對文學事業造成了重創。
被重創的還有曹操的伐吳大業，因為有上次赤壁之戰的教訓，他深知軍中流行疾病會對部隊的戰鬥力造成很大傷害，所以不敢掉以輕心，他還有了撤兵的想法。
這時候，孫權突然派都尉徐詳來請降，正好給了曹操一個台階，曹操決定回師。
在戰事仍不明朗的情況下孫權來了個一百八十度的轉彎，的確讓很多人不解，但熟悉孫權的人都知道，他這樣做自有盤算。
孫權突然發現，自己在濡須口一帶拚命與曹軍對抗，付出了極大代價，自己多次面臨險境，但收穫並不多，反而讓盟友劉備佔了便宜。
劉備奪取益州後對荊州並不放手，經過雙方的鬥爭和妥協，勉強達成了劃湘水而治的協議，但是坐鎮荊州的關羽最近動作很多，對孫吳已經構成了事實上威脅。
孫權突然發現，自己原來是那麼傻。恰在此時，一向擁護孫劉聯盟的魯肅病故，接替他的呂蒙有著不一樣的戰略主張，他認為關羽對孫吳的威脅遠遠大於曹操。呂蒙一上任，就開始謀劃與關羽爭奪荊州，在這種大背景下，孫權急於同曹操修好。
曹操也急於從濡須口一線抽身，除了瘟疫外，遠在成都的劉備正虎視眈眈地盯著剛到手的漢中，他派張飛、馬超攻佔了武都郡的治所下辯（今甘肅成縣）。武都郡影響著漢中側翼的安全，馬超在涼州一帶素有影響，與羌人、氐人的部落首領關係密切，隨時能翻起大浪來。
這讓曹操根本沒心思再在濡須口再打下去。
既然雙方都不想打了，現在需要的只是一個梯子，好從台階上下來。孫權知道這個梯子必須由他先遞出去，否則曹操再想要也不會先開口，所以他主動派人請降。
劉備是出了名的務實派，但孫權比他還務實，孫權最善於調整自己的姿態，在關鍵時候往往能幹出許多出人意料的事來，現在採取如此柔軟的身段對孫權而言既不是第一次，也不是最後一次。
有人總結說，曹操擅長玩軍事，劉備擅長玩政治，孫權擅長玩外交。
當然，孫權這次請降不必付出任何實質性代價，也就一句軟話而已，就哄得曹操心情愉快地走了。
這已經是曹操第四次在合肥方向用兵無果了，看來《後出師表》說他「四越巢湖不成」是一次次算出來的，一點都沒有虛報。因為劉備突然變得強大起來，曹操與孫權居然找到了戰略利益上的共同點，建安二十二年（217年）雙方達成的休戰協議，一直到曹操去世時仍然生效。
曹操留下夏侯、曹仁、張遼等各部共二十六個軍屯紮在居巢，若按一個軍一萬人左右計算，在此區域駐紮的部隊達二十多萬人，這些部隊由夏侯任總指揮。
這大概是曹操吸取了上次撤離時只留下七千人守合肥的教訓，索性派人在這裡長住不走了。此時，夏侯淵在漢中坐鎮，夏侯坐鎮於居巢，曹操對夏侯氏兄弟的重視超過了本家兄弟曹洪和曹仁。
孫權也選了一個總指揮全面負責濡須口的防務，這個人是平虜將軍周泰，朱然、徐盛當助手。但周泰的資歷跟朱然、徐盛差不多，且出身寒門，這二位並不怎麼服他，周泰知道這個情況，也有退縮之意。
孫權在濡須口基地設宴招待諸將，酒酣之際，孫權親自來到周泰跟前，命令周泰把衣服解開，周泰遵命。這時大家看到周泰身上是累累傷痕，多達數十處，肌膚幾乎沒有多少完整的地方。
孫權指著周泰身上的傷痕，逐一問他是在什麼地方作戰時留下的，周泰一一回答，告訴孫權分別是怎麼受的傷。據《江表傳》記載，這時孫權淚流滿面地握住周泰的胳膊，叫著周泰的字說：「幼平，你為我們兄弟作戰如熊虎般勇敢，不惜生命，身負數十處傷，肌膚像刀刻畫的一樣，我怎麼能不以骨肉之恩待你，委以兵馬重任呢（卿為孤兄弟戰如熊虎，不惜軀命，被創數十，膚如刻畫，孤亦何心不待卿以骨肉之恩，委卿以兵馬之重乎）？你是吳國的功臣，我將與你同榮辱，共患難。幼平你趕快接受任命吧，不要以自己出身寒門而辭讓了！」
在場的人無不動容。孫權把自己平時穿戴的衣帽頭巾等物贈給周泰，派人吹奏鼓樂送周泰出營。朱然、徐盛等人從此深服周泰。