建安十七年（212年）十月，大約在董昭提出恢複五等爵制的同時，曹操決定從東線發動一次對孫權的遠征，如果不算上一次援救合肥，赤壁之戰後曹操先後發動過三次親征孫權的軍事行動，分別在建安十七年（212年）、建安十九年（214年）和建安二十年（215年），今年算是第一次。
在曹操生命中的最後一個十年，他仍然經常領兵出征，主要戰場有兩處：東線的合肥、濡須口，西線的關中、漢中。奇怪的是，曹操在西線接連得手，先是打敗了馬超、韓遂，平定了關中，進而平定了隴右，以後又遠征漢中，收降了張魯，但是在東線作戰他卻屢屢無功而返，只能望長江而嘆。
有人認為這是對手不同，馬超、韓遂、張魯這些人不能與孫權相提並論。這也許是個理由，但還有另一點不容忽視，曹操先敗於赤壁，後來又多次止步於長江邊上，與曹軍善於平原和山地作戰，而不擅長水戰有關。直到後來，曹丕稱帝後這種局面仍未改觀，數十年中，長江成了曹軍無法逾越的天險。
參加本次遠征的部隊仍然先在譙縣集結，曹操對這次親征寄予厚望，特地請獻帝派尚書令荀代表朝廷到譙縣來慰問。天子派大臣到前線勞軍也是慣例，但由實際上主持朝廷日常工作的荀親自前來，是以前沒有過的。包括荀本人在內，許多人都注意到了這個細節，感覺將有什麼事發生。果然，曹操隨後就以獻帝的名義發布詔令，改任荀為光祿大夫，不再擔任尚書令一職，以侍中、光祿大夫的名義代表天子（持節）繼續留在軍中，並擔任曹操的軍事顧問（參丞相軍事）。
這一任命非同小可，光祿大夫的品秩是「比二千石」，品秩二千石可以看作正部長級，「比二千石」略低於二千石，可以視為副部長級。荀擔任了十多年的尚書令一職，品秩只有一千石，算是個司局級，看起來他陞官了，可尚書台是朝廷的秘書局和機要局，實際權力要大得多，遠遠超過了一般部長，尤其在當前的局勢下，尚書令處理朝廷日常工作，是曹操在許縣的代言人。
在士人們的心目中，荀就是他們的領袖，當個部長都屈才，就連曹操都認為荀的地位應該更高，一度曾經想讓他擔任三公之一的太尉，被荀本人拒絕了。
現在，再笨的人都明白，荀的尚書令變成了光祿大夫決不是陞官，而意味著他失寵了。並且，曹操讓荀參與丞相府軍事，這樣就把荀變成了自己直接的下級。
荀鬱悶至極，於是病了。
不過，也參加了此次遠征的曹丕後來在《典論自序》里記錄有荀來軍中慰問的事，從當時的情況看荀的精神狀態挺好。
曹丕寫道，他隨同大軍駐紮在曲蠡（今河南臨潁）時，荀曾來軍中慰問，他們還有過閑談。當時荀興緻頗高，他對曹丕說：「聽說你能左右開弓射箭，這實在不簡單（聞君善左右射，此實難能）。」
曹丕說：「您還沒見過我在馬上昂首大呼，俯視馬蹄、仰射月支的時候吧？」
荀笑道：「那是呀（乃爾）。」曹丕說：「箭靶放在固定的地方，即使百發百中，也沒有什麼了不起的（的有常所，雖每發輒中，非至妙也）。如果在平原上立馬疾馳，腳下是豐美的草地，追逐野獸，射殺飛禽，箭不虛發，射中獵物又能洞穿它，這才算高妙。」
所在部隊的參謀長（軍祭酒）張京也在坐，回頭看著荀拍手稱好。
從上面這段記述里似乎看不出荀心事重重，反而覺得讓他來軍中慰問他也挺高興。
不過，曲蠡這個地方還在許縣附近，荀這時還沒有到譙縣，尚不知曹操把自己留下不讓走，所以曹丕寫他的職務時還說是「尚書令」。荀或許想這只是一次簡單的慰問活動，結束後即可返回許縣。
當然還有一種可能，那就是曹丕故意這樣寫的。荀死後關於他的死因問題有種種猜測，曹丕在《典論》這篇談論文藝和哲學問題的學術著作中專門把跟荀閑談這樣的事也寫進來，多少有點刻意之嫌。曹丕也許想告訴大家，荀確實是生病死的，關於他死因的種種傳聞都不可靠。
曹操很快率大軍推進到長江邊上的濡須口一帶，此時荀因病留在了壽春，在這裡他的健康狀況迅速惡化，最終病逝於壽春，這一年他正好五十歲。
《三國志》說荀的死因主要是有病，心情鬱悶也是原因之一（以憂薨），但《魏氏春秋》一書卻認為他是自殺。據《魏氏春秋》記載，曹操這時贈給荀一些吃的東西，荀打開後發現裡面是空的，荀感到這是曹操在暗示自己什麼，於是喝毒藥自殺了（太祖饋食，發之乃空器也，於是飲葯而卒）。
《別傳》也暗示荀是自殺的，稱荀臨死前，曾把與自己有關的重要文件都燒了，因此他曾經提出過的許多奇策密謀都不為人所知（自為尚書令，常以書陳事，臨薨，皆焚毀之，故奇策密謀不得盡聞也）。
《獻帝春秋》卻另有新解，它認為荀之死與即將被暴光的伏皇后事件有關，通常認為這件事是一年多以後才被發現的，但《獻帝春秋》認為曹操早就知情，並且荀也牽扯其中。
董承和董貴人被殺後，伏皇后寫了一封言辭激烈的信給自己的父親伏完，讓伏完聯絡一些人除掉曹操。伏完找到了荀，荀看完後覺得事情很嚴重，他沒有作任何表示，但也沒有向曹操報告（完得書以示，惡之，久隱而不言）。
伏完聯絡的人里還有自己的妻弟樊普，樊普害怕事後被誅連，就把這封信交給了曹操。曹操心裡有了防備，但沒有立即挑明。荀後來感覺事情泄露了，擔心曹操追究，就想辦法給自己解套。當時曹操剛把自己的三個女兒送到宮中，成為獻帝的貴人，荀於是主動跑到鄴縣，勸曹操另立自己的女兒為皇后。
曹操有點吃驚：「現在朝廷有伏皇后，我的女兒能配給皇上，只是因為我那一點微不足道的功勞而已，怎能有更進一步的奢望（吾女何得以配上，吾以微功見錄，位為宰相，豈復賴女寵乎）？」
荀說：「伏皇沒有兒子，性情兇險惡毒，以前還給她父親寫信，說了些大逆不道的話，因此應該廢掉她（後無子，性又凶邪，往常與父書，言辭醜惡，可因此廢也）。」
曹操說：「這件事以前怎麼沒聽你說過？」荀假裝驚訝地說：「我前面向您報告過了呀（昔已嘗為公言也）。」荀想打個馬虎眼混過去，哪成想曹操很認真，說：「這難道是小事嗎，我怎會忘記？」荀裝著又想了想說：「確實沒有報告過，可能是當初您在官渡與袁紹相拒時，不想打擾您，所以沒有說。」
如果曹操明白了荀是在為自己圓場，應該裝個糊塗就過去了，但曹操並不想給荀這個面子，他繼續追問：「官渡之戰以後為什麼不報告（官渡事後何以不言）？」問得荀無言以對，只有不停地檢討自己（無對，謝闕而已）。
《獻帝春秋》認為，這才是曹操與荀二人關係的轉折點，此後曹操心裡對荀產生了嚴重不滿，只是表面上包容他而已（太祖以此恨，而外含容之，故世莫得知）。
《獻帝春秋》進一步認為，董昭提出授予曹操魏公的建議，荀表示反對，荀想當面向曹操陳述，正好這時讓他到軍前慰問，慰問活動結束後，是荀自己要求留下來的，目的是找機會跟曹操當面談談（及齎璽書犒軍，飲饗禮畢，留請間）。
曹操知道荀要談什麼事，就是不給他機會，最後荀在抑鬱中死於壽春。
《獻帝春秋》的記載與前面幾部史書不同，對後世影響卻很大。但是，這個記載的真實性值得懷疑。如果按照此說，在伏皇后事件沒有公開之前荀主動找曹操談過這件事，荀等於成了告密者，這恐怕不符合荀一向做事的風格。荀如果只求自保，他也就不會在關鍵問題上一次次惹怒曹操了。
儘管荀的死因撲朔迷離，但正值壯年的他在沒有任何徵兆的情況下死於軍中，又是在是否恢複五等爵制爭論的關鍵時刻，不能不引起朝野內外甚至民間的廣泛猜測和議論。
當時社會上什麼傳聞都有，其中有一種認為曹操逼荀殺伏皇后，荀不幹，於是自殺。這種議論由從壽春逃到江東的人告訴了孫權，孫權深信不疑，他以告示（露布）的形式廣泛宣傳。劉備知道後也說：「曹操這個老賊不死，看來禍亂就結束不了（老賊不死，禍亂不已）！」
客觀地說，曹操這時雖然不喜歡荀，但還不至於殺他或者逼他自殺。荀跟隨曹操二十多年，做出了巨大貢獻，他對荀也是充分信任和尊重的。儘管近年來荀對曹操的態度有了微妙的變化，但那都集中在如何對待漢室這個問題上，觀點雖然不同，但曹操深信荀不是董承和伏完，他不會謀反。
在曹操眼裡，荀一直是一個士人，有自己的政治理想，不容易讓他改變，但也不用過於防範他，因為他沒有太大的威脅，所以曹操不會在即將與孫權展開大戰的前夕把具有很大影響力的荀殺掉，這完全不符合曹操的利益。
荀之死可能是巧合，精神壓力的增大影響到荀的健康，剛好在這個敏感時刻病逝，這是完全可能的。當然也有可能是自