官渡之戰後的第二年即建安六年（201年），曹操陣營還發生了一件大事：曹操任命的廣陵郡太守陳登因病去世，這對曹操在徐州、揚州等東南一帶的發展是沉重打擊。
廣陵郡是徐州刺史部最南面的一個郡，大致範圍相當於今天江蘇省長江以北的部分地區，郡治廣陵縣即今江蘇省揚州市。揚州市在漢末屬徐州刺史部管轄，而揚州刺史部的治所在九江郡的歷陽（今安徽和縣），袁術統治揚州期間，又長期以九江郡的壽春（今安徽壽縣）為基地，後來把偽皇宮也設在了那裡。
廣陵郡西面與揚州刺史部的九江郡、廬江郡相鄰，南面與揚州刺史部的江南四郡相望，揚州在傳統上是袁術的佔領區，曹操在這裡沒有什麼勢力。孫策崛起後迅速統一了江南，後來又驅逐了親曹操的劉勛，把勢力範圍擴展到長江以北。
孫策意外身亡後，孫權接替了兄長的事業，勢力範圍進一步擴大。曹操當時正集中精力在北面作戰，無力考慮東南事務，陳登佔有的廣陵郡就成了曹操布局東南的唯一支點。
前面提到，徐州本土出身的陳登是地方實力派人士，先後輔佐過陶謙、劉備，後又跟隨呂布，這些人都對陳登很倚重，因為他在徐州很有影響力。經過對形勢的判斷，陳登認為呂布難有成就，於是與其父陳暗中投靠了曹操，在曹操滅亡呂布之戰中出了大力，被曹操任命為廣陵郡太守，同時拜為伏波將軍，主持東南一帶的軍政事務。
曹操對東南方面的支持很有限，他原希望陳登能看住東南面的這個大門就行，沒有更多奢求，但陳登幹得很出色，遠遠超出了曹操的期望。
陳登到廣陵郡後首先抓幹部隊伍建設，他明賞罰、重威治，使各級官員的精神面貌為之一新，也贏得了百姓的信賴。有了良好的群眾基礎，他進一步安撫民眾，發展生產，很快便把地方治理得欣欣向榮，陳登也樹立起崇高威望（甚得江淮間歡心）。陳登還收編了郡內的流寇武裝，建立起自己的軍事力量。
陳登是個很有抱負的人，《先賢行狀》一書稱，陳登此時產生了「吞滅江南之志」。
陳登在廣陵郡的發展引起了江東孫氏的注意。建安四年（199年）孫策在世時，在與廬江郡太守劉勛作戰的同時，派孫權進攻陳登的軍事基地匡琦城（今江蘇射陽附近）。當時敵我力量對比是十比一，陳登泰然自若，根本沒把孫權當回事。
據《先賢行狀》記載，陳登下令關上城門，偃旗息鼓，向敵人示弱，自己登上城樓進行觀察。在城外的敵人不明究竟的時候，陳登突然下令打開南城門出擊。孫權所部沒有防備陳登會來這一手，陣形大亂。陳登親自擂鼓助威，殺得敵人大敗。此戰孫權損失了一萬多人。
孫權剛出道就遇上了老練的陳登，對此戰的記憶在孫權一生中想必都十分深刻。
敵人雖敗但依然強大，陳登一邊組織軍民積極做好守城準備，一邊派郡政府人事處長（功曹）陳矯到曹操那裡搬救兵。在救兵未到之前，為了迷惑敵人，陳登命令大家在軍營外十里的地方準備大量柴禾，每隔十步放一堆，一到夜裡就點上火，然後組織大家使勁喊叫歡呼，好像跟援軍會師一樣。
趁著敵人疑懼之時，陳登再次主動出擊，又斬獲一萬多人，在未得到曹軍主力支援的情況下，就把危機化解了。
但廣陵郡位置太靠近江南，曹操考慮防守此地成本太大，於是收縮防線，在揚州和徐州之間的己方佔領區新成立一個東城郡，由陳登以伏波將軍的身份兼任太守。
以陳登的軍政才能及個人志向，本應該在此大展身手，但他卻英年早逝了，死時才三十九歲。
有點奇怪的是，《三國志》里沒有給陳登單獨立傳，只是在《呂布傳》里順便對他進行了介紹，通常這意味著陳登有問題，要麼是叛徒，要麼因罪被殺，但在所有史料里都找不到這方面的證據。
有分析認為，陳登並非真心依附曹操，他是地方實力派，有點像臧霸，甚至比臧霸還自由。陳登一直揚言要吞併江南，未必是想給曹操打天下，陳登也想建立自己的事業，成為曹操、孫權這樣的一方諸侯。
這樣的分析也只是推測而已，但似乎只有這樣才能解釋《三國志》里沒有單獨為陳登作傳的原因。
不過，陳登的死因在《三國志方技傳》里可以查到，他是得病死的。陳登就任廣陵郡太守不久，有一段時間感到胸悶，面色發紅，吃不下飯，就請他們家的老朋友名醫華佗來診斷。
華佗字元化，跟曹操同是沛國譙縣人，當時已經是享譽天下的名醫，他喜歡四處行醫，不分地位尊卑對病人一視同仁。陳登的父親陳當過沛國相，期間舉薦華佗為孝廉，因為這個原因，陳登和華佗有故交。
華佗對陳登進行了一番診斷，認為陳登吃海鮮水產等生腥的東西太多，在胃中生了大量寄生蟲，已經鬱結難化。華佗煎了兩升湯藥，讓陳登先服一半，隔一會兒再喝另一半。
陳登按照醫囑服下湯藥，不到一頓飯功夫，即嘔吐出了三升多長相奇怪的蟲子，病也馬上好了。華佗說：「這個病三年後還會複發，遇上好醫生才有救。」三年後，就在陳登剛調任東城郡太守不久，他的病果然複發，可惜華佗這時不知道在哪裡，周圍的人只能眼睜睜地看著陳登不治而死。曹操在官渡前線開始發作的頭痛病有越來越嚴重的趨勢，每次發病都心慌意亂，眼冒金星，一般醫生治療效果都不大。他聽說了這件事後，就派人把華佗找來。華佗採取針灸療法，扎曹操背上的膈腧穴，曹操的病情立即減輕，於是就把華佗留在身邊當專職保健醫生。
陳壽大概不太懂醫學，收集的資料也不夠詳實，膈腧穴在背部第七椎節下面一側的一寸五分處，扎這裡通常是治療咳嗽、反胃等病症的，要緩解頭部的眩暈疼痛，扎的應該是通天穴或天柱穴。
陳登之後，曹操急需物色一個能幹的人應對東南方面的事，他選的是在司徒府里當處長（司徒掾）的劉馥。
劉馥字元穎，沛國相縣人，是劉氏宗親但枝節已經很漫遠了。曹操剛到許縣時，劉馥說服袁術的部將戚寄、秦翊投誠，曹操很高興，讓司徒趙溫徵辟劉馥為掾。
建安初年在荀推薦給曹操的人才里有一個人叫嚴象，是關中人，博學機智，曹操對他寄予厚望，袁術死後派他擔任揚州刺史。曹操陣營的揚州刺史象徵意義更多，他調動不了名義上是其下屬的孫策、孫權等人，要地盤必須自己去打。
建安五年（200年）孫權手下的廬江郡太守李術突然發難，攻擊嚴象，把嚴象殺了，嚴象死時三十八歲。
李術此舉並非孫權指使，李術也是想趁亂另起爐灶的一個人。像這樣的地方割據勢力在那時應該還有不少，陳登估計也算一個，但最終像孫權那樣成大事的就極少了，不僅要靠膽量和信心，還要靠實力和運氣，不能以為拉起一面大旗就能包打天下。
李術可能以為孫策剛死，孫權年輕沒有經驗和威望，而曹操又無力顧及東南事務，於是想自立門戶。但是他錯了，孫權年輕不假，但卻很有兩把刷子，對於李術不聽招呼的行為，孫權果斷地給予痛擊。
孫權知道曹操也恨李術，就先向曹操報告，打的旗號是給嚴象報仇，請求曹操在李術求援時不要理他。孫權急攻李術的大本營皖城，李術走投無路，果然向曹操求救，曹操不理，皖城攻破，孫權屠皖城，將李術梟首示眾。
李術失敗後，曹操和孫權加緊了對揚州江北二郡的爭奪。曹操把劉馥從司徒府處長的閑職上調過來，破格提拔他為揚州刺史，派他到九江郡、廬江郡一帶跟孫權搶地盤。
當時，揚州的江北二郡除孫權、曹操各有一部分勢力外，還有梅乾、雷緒、陳蘭等流寇勢力。劉馥很能幹，他接受任命以後，單人匹馬來到九江郡的合肥縣（今安徽合肥），在這裡建立州治，然後招降了雷緒等人。
在此後的幾年中，劉馥積極開展地方治理，發展生產，招納流民，開展大規模屯田，興修和治理了芍陂、茹陂、七門、吳塘等水利工程。他加緊城防建設，大修合肥城，準備了大量的守城用具，使合肥成為重要的軍事基地，以後一次次抵擋住了孫吳的進攻。數十年間魏吳勢力此消彼漲，但孫吳從來沒能越過合肥一線，這與劉馥的貢獻密不可分。
劉馥主政揚州，阻擋了孫權勢力向北面的進一步發展，為曹操統一北方爭取了時間。
遺憾的是，劉馥身體也不怎麼好，六七年後即赤壁之戰時，劉馥也因病去世了。