1927年11月，梁實秋應《復旦旬刊》之請，在該刊發表《盧梭論女子教育》一文，對法國啟蒙思想家盧梭的觀點進行了批評。梁實秋認為，文學所要求的只是真實，忠於人性。當時，景仰盧梭的魯迅剛從廣州來到上海，對梁文極為不滿。一個月後，他在語絲髮表《盧梭與胃口》一文，對梁的觀點進行駁斥。
梁實秋與魯迅曾有一面之緣，在清華讀書時的梁到八道灣周家找周作人時，遇到過魯迅。在魯迅發文駁斥其觀點後，作為文學界後輩的梁毅然提筆應戰。他說：「有一種人，只是一味的『不滿於現狀』，今天說這裡有毛病，明天說那裡有毛病，於是也有無窮無盡的雜感，等到有些個人開了藥方，他格外的不滿；這一服藥太冷，那一服藥太熱，這一服藥太猛，那一服藥太慢。把所有藥方都褒貶得一文不值，都挖苦得不留餘地，好像惟恐一旦現狀令他滿意起來，他就沒有雜感所作的樣子。」
使得他們矛盾向縱深化發展的，是二人對翻譯的不同看法。1929年秋，魯迅編譯的《文藝批評》一書出版後，梁實秋很快就在《新月》上發表文章《論魯迅先生的「硬譯」》，批評魯迅的翻譯文風。爾後，魯迅以《「硬譯」與「文學的階級性」》進行反批評。
此時，左翼作家開始出來幫忙，創造社的馮乃超著文稱：「然而，梁實秋卻來說教……對於這樣的說教人，我們要送『資本家的走狗』這樣的稱號的。」梁實秋還擊道：「文學是有階級性的嗎？我不知道是誰家的走狗？」
有人回憶，魯迅讀到梁文後，先是冷冷一笑，隨後道：「乃超還嫩一些，這回還得我來。」於是，寫下著名的《「喪家的」「資本家的乏走狗」》一文，說：「凡走狗，雖或為一個資本家所豢養，其實是屬於所有的資本家的，所以它遇見所有的闊人都馴良，遇見所有的窮人都狂吠。不知道誰是它的主子，正是它遇見所有闊人都馴良的原因，也就是屬於所有的資本家的證據。即使無人豢養，餓的精瘦，變成野狗了，但還是遇見所有的闊人都馴良，遇見所有的窮人都狂吠的，不過這時它就愈不明白誰是主子了。」
梁實秋詰問魯迅：「你罵倒一切人，你反對一切主張，你把一切主義都貶得一文不值，你到底打算怎樣呢？請你說出你的正面主張。」
在這場論爭中，梁實秋常常受到騷擾。他回憶：「有人寫文章說親眼看見我坐自用汽車到大學去授課，也有人捏造小說描寫我鋃鐺入獄向杜某乞援才得開釋」，「有人三更半夜打電話到我寓所，說有急事對我談話，於問清我的身份之後便破口大罵一聲兒把電話掛斷。」
梁實秋說：「魯迅死後，馬上有人替他印全集，因為他們原是有組織的、有人、有錢、有機構，一切方便。猩紅的封面的全集出版了，有多少冊我記不得了，大概有十幾冊到二十冊的光景。這不能算是空頭文學家了。然而呢，按其內容則所有的翻譯小說之類一齊包括在內，打破了古今中外的通例。魯迅生前是否有此主張，我當然不知道，不過把成本大套的翻譯作品也列入全集，除了顯著偉大之外，實在沒有任何意義。幸虧魯迅翻譯了戈果里的《死魂靈》而未及其他，否則戈果里的全集勢必也要附設在魯迅全集裡面了。」
1964年，在台灣的梁實秋在《關於魯迅》一文中提及這段舊事，他回憶說，他在青島大學圖書館曾註銷過數十冊「從前遺留下來的低級的黃色書刊」，「魯迅的若干冊作品並不在內；但是這件事立刻有人傳報到上海，以訛傳訛，硬說是我把魯迅及其他左傾作品一律焚毀了，魯迅自己也很高興地利用這一虛假情報，派做為我的罪狀之一。其實完全沒有這樣的一回事。」
梁實秋坦然地說：「我個人並不贊成把他的作品列為禁書。我生平最服膺伏爾泰的一句話：『我不贊成你說的話，但我拚死命擁護你說你的話的自由。』我對魯迅亦復如是。」
梁實秋生前不大向女兒梁文薔提起他與魯迅的是是非非，加上台灣將魯迅的書列為禁書，所以梁文薔並不知道他們有什麼「過節」。直到後來梁文薔到了美國，才陸陸續續讀到他們當年的文章。有一次，梁文薔問父親：「你當年和魯迅都吵些什麼？」梁實秋說，他們之間並沒有什麼仇恨，只不過兩個人對一個問題的看法不同，其實他還是很欣賞魯迅的文學的。
梁實秋對魯迅的作品很是熟悉。70年代，年過古稀的梁與韓菁清熱戀遭到台灣各界反對時，梁在給韓的信中幾次重複了魯迅小說《傷逝》中子君的話：「我是我自己的，他們誰也沒有干涉我的權利！」