馬寅初辭去北大校長之職後，下決心要寫出一部分量不亞於歷史上的《齊民要術》和《農政全書》的農業大書。他在日記中寫道：「大江東流去，永遠不回頭！往事如煙雲，奮力寫新書。」1962年，馬寅初還借到浙江農村視察的機會，對農業問題進行專門的調查研究，帶回很多第一手材料。
據知情者介紹，馬寅初寫這部《農書》還真有些別樣。他寫文章與一般人不同，不是用鋼筆寫在稿紙上，而是用墨筆寫在一張張白色的宣紙上，每寫完一章，馬寅初便把宣紙鋪在地板上，等晾乾後，又認真地將宣紙按順序粘接起來，捲成一個紙卷，註明內容，放入一個藤箱里。寫累的時候，馬寅初便會沿著院中的水泥小徑散步。
不知不覺，藤箱已滿。從1963年開始寫稿到1965年初稿完成，三年光陰，馬寅初寫出了100多萬字。寫完後，他又從頭到尾作了一次修改，一般情況用藍筆，特別重要的改動用紅筆。為了防止手稿受潮和被蟲蛀，馬寅初特別囑咐家人將放書稿的藤箱放在乾燥通風的地方。寫完《農書》後，馬寅初已83歲，身體狀況大不如前。
有一次，他以前的秘書陳玉龍前去看他。一進屋，見地上鋪滿了稿紙，馬寅初正在看他的《農書》。見陳玉龍進來，他說：「他們不給我發表，我自己看！」言語中不免有種憤怒。
前來看望馬寅初的親朋好友婉言相勸：「馬老，你還寫那些招災惹禍的東西幹什麼？這麼大年紀了，好好養養精神吧！」馬寅初回答說：「正因為我年歲大了，我才更應該把我徹悟了的真理，及時地記錄下來，警告世人，不然就會爛在肚子內、帶到棺材裡去，那才是真正可惜呀！」
年復一年，月復一月，日復一日，多少個日日夜夜就這樣悄然而過。馬寅初的《農書》「長卷」已經成捆成堆了，大大小小的紙卷堆滿了書櫃。據說，這部《農書》初稿有百萬字之巨（一說150萬）。到1965年底，83歲的馬寅初已經對《農書》從頭到尾作了一次修改。素以治學嚴謹聞名的馬寅初，在修改稿子的時候，仍然一絲不苟；修改文字一般用藍筆，特別重要的改動則用紅筆。
1966年春節後的一天，馬寅初將全家人召集起來，說：「請你們抽時間幫我把《農書》原稿照抄一遍。這部書現在雖然不能出版，但不等於永遠不能出版。它是我十幾年的心血啊！」
然而，這時「文化大革命」爆發。雖然由於受到特殊的保護，馬宅免於抄家之禍。但是，大「革」文化之「命」的憾事，卻在家庭內部發生了。馬寅初家中幾個年幼無知的孩子，因擔心抄家者會從馬寅初的手稿中搜尋出批鬥馬寅初的把柄，於是乎在半是膽怯、半是盲從的情緒支配下，將馬寅初珍藏多年的來往書信、文物字畫，連同這部《農書》手稿以及其他經濟學資料，統統當作「四舊」而付之一炬，銷毀得一乾二淨。也有人認為是家人根據馬寅初的意見將書稿焚燒殆盡的。
馬寅初當初在撰寫《農書》時，往往寫下後便放起來，並沒有跟家人細談，以至於無人知道《農書》中詳細的內容，給世人留下了永遠的遺憾。