陳寅恪曾說，吳宓本性浪漫，不過為舊禮教道德所「拘系」，感情不得舒發，積久而瀕於破裂，因此「猶壺水受熱而沸騰，揭蓋以出汽，比之任壺炸裂，殊為勝過」。
1918年11月，在美國留學的吳宓接到清華同學陳烈勛的來信，向吳宓介紹自己的妹妹陳心一。陳心一畢業於杭州的浙江省女子師範學校完全科，現年24歲，在浙江定海縣任小學教員，心氣很高，擇婿條件苛刻。陳烈勛在信中說，其妹多次聽他談及吳宓，在《益智雜誌》、《清華周刊》中看到過吳宓的詩文，並見過《清華周刊》上刊登的吳宓的照片，對吳宓甚是仰慕，願嫁吳宓，侍奉終身。吳宓收到信後，立即回信認可，同時讓同學朱君毅托其未婚妻毛彥文考察陳心一。
毛彥文考察後告訴吳宓：「陳女士系一舊式女子，做賢妻良母最合適。皮膚稍黑，但不難看，中文清通，西文從未學過，性情似很溫柔。倘若吳君想娶一位能治家的賢內助，陳女士很適合。如果想娶善交際、會英語的時髦女子，則應另行選擇。」
1921年8月，剛回國不久的吳宓便匆匆趕往杭州，與陳心一見面。吳、陳一見如故，並在陳父的安排下泛舟西湖，相談甚歡。第二天，二人再度早游西湖，吳宓在日記中寫道：「是日之游，較昨日之游尤樂。家國身世友朋之事，隨意所傾，無所不談……此日之清福，為十餘年來所未數得者矣。」13天以後，吳宓和陳心迅速「閃婚」。
吳宓婚後，與妻子育有三個女兒。陳心一「辛勤安恬」、「謙卑恭順」，稱得上一個賢妻良母，但吳宓不滿足於此，他對她思維遲鈍、不善辭令、拙於交際和缺乏文學造詣等深表不滿。婚後，吳宓對在清華讀書時就神交已久的毛彥文很是傾心。在經過了多番思慮考量後，吳宓終於決定和陳心一離婚，這段勉強維持了八年的婚姻也終於走到了盡頭。
1929年，為了籌集離婚費用，吳宓四處借貸，八方求援，甚至還向吳芳吉索債。吳芳吉認為吳宓無情地遺棄陳心一和三個年幼的女兒，純屬不負責任的行為，勸解無效後，便故意拖欠債款不還。為此，吳宓竟差點與吳芳吉絕交。
吳宓自己對這段失敗的婚姻曾這樣總結道：「生平所遇女子，理想中最完美、最崇拜者，為異國仙姝（美國格布士女士），而愛之最深且久者，則為海倫。故妻陳心一，忠厚誠樸，人所共譽，然宓於婚前婚後，均不能愛之。余之離婚，只有道德之缺憾，而無情意之悲傷，此惟余自知之。彼當時詆余離婚，及事後勸余複合者，皆未知余者也。」
對於吳宓的離婚，毛彥文說：「吳腦中似乎有一幻想的女子，這個女子要像他一樣中英文俱佳，又要有很深的文學造詣，能與他唱和詩詞，還要善於詞令，能在他的朋友、同事間周旋，能在他們當中談古說今，這些都不是陳女士所專長，所以他們的婚姻終於破裂。」
離婚後，吳宓雖與陳心一分居，但吳宓仍負擔陳的生活，他每月領到薪水後，必到陳的住處交與陳。姚文青中在《摯友吳宓先生軼事》寫道：「宓於故妻陳心一女士，德性夙所欽佩，但敬而不愛，終致離婚，然至今仍書信往還。夫婦之誼雖絕，良友之情故在也。」毛彥文也回憶：「吳君是一位文人學者，心地善良，為人拘謹，有正義感，有濃厚的書生氣質而兼有幾分浪漫氣息。他離婚後對於前妻仍備加關切，不僅擔負她及他女兒的生活費及教育費，傳聞有時還去探望陳女士，他決不是一個薄情者……」
吳宓對於和陳心一的婚事，曾多次表示悔恨。當陳烈勛敦勸時，吳宓對於這樁未曾謀面的婚事，頗多猶豫，允婚後又毀約，但最後又由於湯用彤的一言成婚。吳宓多年後，對於婚事「悔之不及」，當時他本應留學五年，卻因婚事只留學三年而提前回國。
毛彥文是吳宓痴戀一生的女子。毛彥文是吳宓清華同窗朱君毅的表妹，也是他的未婚妻。毛彥文9歲時，其父就將他許配給一位方姓朋友之子。毛彥文浙江女子師範學校畢業時，方家催逼完婚。結婚當日，毛彥文成功逃婚。方家退婚後，毛彥文與表哥朱君毅正式訂婚。朱君毅為毛彥文退婚之事曾向同學募捐，故吳宓早知有毛彥文此人，並對毛極為欽佩。朱君毅每次讀完表妹的情書後，都會讓好友吳宓過目。吳宓對毛彥文在信中流露出的才情至為欣賞，久而久之便對毛暗生情愫，但礙於同學之誼，只能將愛慕之情深深隱藏在了心底。
1921年，當吳宓到杭州與陳心一見面時，意外地見到了毛彥文。毛當時正要去北京求學，臨行前來與閨中密友陳心一告別，與吳宓不期而遇。毛彥文活潑雅趣、大方得體，一副新派淑女風範，給吳宓留下了深刻的印象。
吳宓婚後不久，朱君毅移情別戀，並以近親結婚有害下一代為由提出與毛彥文解除婚約。毛彥文無奈，只能求助於吳宓，請吳宓勸說朱。這次勸說，也讓吳宓和毛彥文有了更進一步的接觸，他深深愛上了毛彥文。朱、毛二人分手後，吳宓向毛彥文表白了自己的愛意，但毛彥文斷然拒絕。令毛彥文更加反感的是，吳宓每次寫給毛彥文的信中，都會不厭其煩地贅述自己從朱君毅處讀到她的信而漸漸萌生愛意的心境。
起初，吳宓深恐毀婚之舉有損清譽，準備娶毛彥文為外室，欲享齊人之福。當他將自己的想法告知陳寅恪時，陳道：「學、德不如人，此實吾之大恥。娶妻不如人，又何恥之有？娶妻僅生涯中之一事，小之又小者耳。輕描淡寫，得便了之可也。不志於學問之大，而兢兢惟求得美妻，是謂愚謬！」此後，吳宓經歷了離與不離得痛苦掙扎後，遂決定與陳心一離婚。吳宓離婚之舉遭到朋友們的一致指責，吳父更是公開斥責吳宓：「無情無禮無法無天，以維持舊禮教者而倒行逆施。」
吳宓為毛彥文所拒後，並不氣餒。他一邊與陳心一離婚，一邊更加鍥而不捨地追求毛彥文。他表示願意資助毛彥文出國留學，毛彥文拒絕後，他又以朋友張蔭麟等人的名義給毛寄錢。在30年代的上海灘，吳宓教授單戀毛彥文女士的話題一時為小報津津樂道，而吳、毛之事經報紙好一番添油加醋的渲染，一時間人盡皆知。
吳宓的鍥而不捨最終打動了毛彥文。但當二人談婚論嫁時，吳宓卻生出了一絲隱憂，既想和毛彥文結婚，又擔心婚後會不和諧，兩種截然不同的心情，讓吳宓彷徨不已，患得患失。在此期間，他又對燕京大學女學生陳仰賢，西洋女子h女郎和m女士心生愛慕。
1931年3月，時在巴黎的吳宓急電在美國的毛彥文，措辭強硬地要求毛彥文放棄學業，迅速趕往歐洲，與之完婚，否則分手。有人說，他動輒向毛彥文發出最後通牒，用語十分惡毒。毛彥文趕到巴黎。吳宓又不想結婚了，改為訂婚。毛彥文失望至極，她哭著說：「你總該為我想想，我一個30多歲的老姑娘，如何是好。難道我們出發點即是錯誤？」
吳宓不為所動，他說：「人時常受時空限制，心情改變，未有自主，無可如何。」對此，吳宓在日記中說：是晚彥雖哭泣，毫不足以動我心，徒使宓對彥憎厭，而更悔此前知人不明，用情失地耳！
吳宓轉而又去羨慕魯迅、許廣平的同居生活，他說：「許廣平夫人，乃一能幹而細心之女子，善窺魯迅之喜怒哀樂，而應付如式，即使魯迅喜悅，亦甘受指揮。云云。嗚呼，宓之所需何以異此？而宓之實際更勝過魯迅多多，乃一生曾無美滿之遇合，安得女子為許廣平哉？念此悲傷。」
吳宓與毛彥文從歐洲回國後，毛彥文留在上海，一直在等待吳宓迎娶。毛彥文寫信給吳宓說：「先生當記得我們倆在東北大學相處的日子，先生在東北大學任教，彥文若不是真心愛先生，會有到東北大學看望先生的那種一舉一動嗎？」「我把先生送出門外，先生離開了我，一直往前走去，沒有再回頭看我一眼。我一直站著，到看不見那消失了的先生的身影，才獨自回來，把門關上。」
1933年8月，吳宓南下，但他的目的是去杭州向盧葆華女士求愛，如不成，再去上海，和毛繼續討論是否結婚。但吳宓的如意算盤卻落了空。
毛彥文已經厭煩了吳宓的愛情遊戲，她說自己準備終生不嫁，領養個小女孩，「歸家與女孩玩笑對話，又善為打扮，推小車步行公園中，以為樂」。最後，33歲的毛彥文嫁給了66歲的熊希齡。毛彥文結婚時，曾邀請吳宓參加婚禮，吳宓以編詩話為由謝絕了。他在深陷絕望悲苦之中，作《吳宓先生之煩惱》，排遣內心的苦悶。
熊希齡病逝後，吳宓為毛彥文悲痛不已。「萬感紛集，終宵不能成寐。」吳宓在枕上寫詩一首，有「懺情已醒浮生夢」之句。這夜，吳宓思感纏綿，一夜無眠，東方破曉。「此空前大劫之國難1937遂於此終，覺地老天荒，一切都盡。彥嫁未滿三載，得此結局！人生如小說戲劇，真到結尾收場時矣！」吳宓又開始追求毛彥文，毛彥文面對這個世事無常的重大變故，心如磐石。1949年，毛彥文離開大陸赴台，此後，吳宓再也沒有了他心愛的毛彥文的消息。
吳宓