吳宓曾推動了西南聯大的《紅樓夢》熱。據余斌考證，1940年至1942年間，聯大曾出現了一次《紅樓夢》熱，這股熱潮大概由陳銓的一次演講引起的，吳宓和劉文典推波助瀾，使之升級。
1940年4月11日晚，陳銓在大西門內文林堂演講《叔本華與紅樓夢》，反應熱烈。這次演講由吳宓幫助組織張羅，他在日記中記下當日講演盛況：「聽者極眾，充塞門戶。其盛夙所未有也。」一個月後，研究《紅樓夢》的「石社」成立，吳宓是「石社」的重要成員。這個社團經常於晚間在南食堂舉辦活動，異趣橫生，話題常常不知不覺從品評《石頭記》轉到詩文及社團成員個人戀愛故事。
在汪曾祺的記憶中，吳宓講「紅樓夢研究」，很受歡迎，經常有後來的女生沒有椅子坐，吳宓看到後，馬上就去旁邊的教室搬來椅子，等學生都坐好，才開始講課。吳先生此舉，也引來一些有騎士風度的男生追隨學習。
吳宓一生為情所困，他經自比《紅樓夢》中的賈寶玉。顧毓琇等有「千古多情吳雨僧」句。有同事取笑他是「情僧」，吳宓並不因此惱怒。
在西南聯大時，吳宓以講《紅樓夢》聞名，甚至有學生贈他一個「妙玉」的綽號，他常含笑回答：「不敢當，不敢當，不敢當。」
吳宓熱愛《紅樓夢》，認為此書是古今中外的第一本好書，並且稱自己為紫鵑，理由是紫鵑對林黛玉的愛護最純粹。吳宓曾在《武漢日報》發表過《論紫鵑》一文，吳宓在文中對紫鵑忠誠、善良、執著的品格褒揚備至。文章的尾句是：「欲知宓者，請視紫鵑。」在吳宓看來，林黛玉是中國女性中最美好的人物，能夠像紫鵑那樣無限忠誠和深情地服侍和維護黛玉，是他的最高理想。
吳宓有紅樓癖，自比「怡紅公子」。聯大新校舍對面有一家湖南人開的牛肉麵館，名曰「瀟湘館」。吳宓見後大怒，認為褻瀆了林妹妹，竟前去砸館，並勒令老闆改名。豈知老闆也是牛脾氣，堅持不改，雙方爭執不下，後來有人出面調解，將「瀟湘館」改作「瀟湘」才了事。
這個故事的另一種版本是這樣：有一天，吳宓發現有個飯館叫「瀟湘館」，他進去進去一看，裡面都是喝酒划拳的，於是吳宓就讓夥計把老闆叫來。老闆說，先生有何指教？吳宓說：「你看這樣行不行？我給你一些錢，你把這個名字改了，別叫瀟湘館。」老闆問原因，吳宓回答：「林妹妹會難受的。」
1942年，劉文典在聯大講《紅樓夢》兩次，吳宓每次都去捧場。一次，「聽典講《紅樓夢》並答學生問。時大雨如注，擊屋頂錫鐵如雷聲。」另一次：「聽典露天講《紅樓夢》。見瓊在眾中。宓偕雪梅歸途。」瓊是聯大生物系助教張爾瓊，她在昆華中學教書，也是吳宓的紅顏知己之一，與吳宓關係時冷時熱，若即若離。雪梅即貴州女詩人盧雪梅，多次婚戀失敗後轉而追求吳宓。吳宓陪她聽劉文典講演《紅樓夢》，卻心猿意馬，張望人群中的張小姐。
吳宓寫過《紅樓夢評贊》一文，文中將太虛幻境與但丁的《神曲》中地獄、煉獄和天國相比較，引導人從幻滅和痛苦中解脫。他上課時，也常在一種文化與別的文化之間來回穿梭，跨越好幾個世紀，還經常朗誦同一主題的英詩和唐詩，讓學生們驚嘆不已。吳宓上課，「聽者填塞室內外」，在回答學生的提問時，喜歡談及自身，他在日記中記載：一次，「因暢述一己之感慨，及戀愛婚姻之意見，冀以愛情之理想灌輸於諸生。而詞意姿態未免狂放，有失檢束，不異飲酒至醉雲」。
有一次，吳宓上「文學與人生」課，不知不覺講到《紅樓夢》，便將自己的情史作為「反面教材」將給學生聽。他講自己「訂婚、結婚及早年認識彥（毛彥文）之往事。聽者擁塞。」下課後，吳宓反覆思量，覺得對學生講這些，不妥當，很後悔。
1942年暑假，吳宓為聯大學生講演《紅樓夢》七次。在此期間，吳宓應昆明廣播電台邀請，在廣播節目中講《紅樓夢之文學價值》，並獲得不菲報酬。
吳宓研究《紅樓夢》，既不同於索隱派，也不同於考據派，而是把《紅樓夢》作為純粹的文學作品，用比較文學的理論和方法研究《紅樓夢》，更著重於對人物的剖析。吳宓寫過很多文章，對賈寶玉、林黛玉、紫鵑、王熙鳳等人物進行深入分析。例如，他用盧梭的所謂「二我」之說，也即心理學上所謂「雙重人格」解讀賈寶玉，認為甄、賈二位「寶玉」都有著曹雪芹的影子。當時，吳宓的觀點獨樹一幟，令人耳目一新。
吳宓認為宇宙、社會、人生就如同大圈套小圈，其最內的一圈既《紅樓夢》的微觀形態，認為《紅樓夢》設計天人之際，可以一顆沙粒看世界。
解放後，吳宓曾應重慶清華中學之請到該校演講《紅樓夢》。演講時，有學生問吳宓：「為什麼吳先生認為《紅樓夢》不能作為當時封建制度瀕於解體的標本加以解剖？」吳答道：「這就像解剖屍體不必拿美人的遺體解剖一樣。」