1982年，基因點突變的發現，對分子生物學家有著極大的吸引力。他們的一貫目標是將複雜的腫瘤生物學機制變成簡單的基本機制。對癌症的發育，正常細胞基因組的一次突變足矣。他們喜歡這樣的觀點。但是，在同一年，隨著夥伴癌基因的發現，形成腫瘤所必須的突變數目攀升至兩個。但即使是這個數字，對分子生物學家仍有魅力。兩個突變基因代表的複雜度還是容易處理的。然而這個數字仍然遭到非難。到20世紀80年代中期，大多數腫瘤在其發育過程中必須累積的突變數目遠不止兩個，這一點愈來愈明顯。來自流行病學的資料提示癌症形成至少需要六個步驟；很多科學家猜測，其中每一個步驟，代表細胞在走向癌變深淵途中，造就了一個新的突變基因。
這種認識促使人們搜尋預計存在於人類癌細胞基因組中多個突變癌基因。進行搜捕行動的研究人員得到的是意外和深深的失望。他們找不到共存於一個腫瘤細胞基因組中的突變癌基因群體。有些腫瘤擁有CC癌基因，另一些是my yC或erb，B2但同時具備即使是兩個癌基因的，也極為罕見。癌症的發育是連續激活一組癌基因的想法不攻自破。一定有什麼地方大錯特錯了。
擺脫窘境有兩條路可走。要麼和大量間接證據相反，也許腫瘤的確並不擁有多個突變基因。要不然就是癌細胞真的擁有六個甚至更多的突變基因，但大部分和癌基因沒有瓜葛。假定存在的這些基因在人類腫瘤的形成中也許發揮著同樣舉足輕重的作用。誠如是，基因研究者就是在緣木求魚了。他們一葉障目，不見泰山，把癌基因當做了致癌基因的全部，犯了方向性錯誤。
到20世紀80年代中期，終於在人類腫瘤DNA中找到了和癌基因迥異的突變基因。新來者被稱作「腫瘤抑制基因」。這項發現填補了人類腫瘤形成之謎中的一大漏洞。這種新基因類型的發現，所進行的實驗與病毒研究、基因克隆、基因移植（1975年以後的10年中，這類實驗使人們對癌基因的興趣陡增）相去甚遠。
研究者們採用的是一種叫做「細胞雜交」的奇特的實驗程序。牛津大學的亨利·哈里斯（Henry Harris）是運用這種技術的高手，他們讓細胞群生活在培養皿底部，並且使它們互相融合。哈里斯及其後來者通過這種融合——實即細胞間的交配——發現了有關癌細胞內部基因行為的真相，其中包括腫瘤抑制基因的發現。
在20世紀70年代中期開始細胞融合實驗前很久，遺傳學家已經在生物體之間進行了交配實驗。如前所述，19世紀60年代奧地利修土格雷戈爾·孟德爾第一次進行了系統的遺傳交配研究，他對不同品系的豌豆屬植物做了雜交實驗。他的工作在整整一代人中湮沒無聞，直到1900年才重見天日。他發現的遺傳定律奠定了現代遺傳學的基礎，引出生物信息是由不同的信息包傳遞的觀點，這種信息包後來被稱作基因。
遺傳學在20世紀的突破性進展揭示，所有生物體，包括最簡單的單細胞生物體如細菌和酵母菌都以基因作為傳宗接代的模板。而且事實上，從細菌到人類，所有的生物體都演化成具有精細複雜的交配機制。各物種的根本動機是相同的，而且顯而易見：交配使得物種成員的基因能夠交換和融合。因為所有物種都是由遺傳上多姿多彩的個體組成的種群，交配提供了檢驗新的基因組合的機會。新的基因組合有可能繁衍出比父母更適於生存的子代。反過來，這種不斷增強的適應性又為進化開闢道路。
控制遺傳特徵不同的個體之間的交配，成為研究基因行為的強大工具——尤其可以搞清交配中一方的基因是如何和另一方的基因融合的。細菌和酵母菌能夠互相交配，而哺乳動物的組織細胞則缺乏這種能力。哺乳動物細胞之間惟一自然的交配是精子和卵子的融合。這一事實妨礙了研究者觀察不同類型細胞——比如一個人的骨細胞和另一個人的骨細胞或者同一個人的骨細胞與肌細胞——的交配結果。
哈里斯試圖規避自然強加的束縛。首先，他迫使培養皿中的動物細胞彼此融合。這些細胞的融合儘管存在高度的人為性，但它們提供了使不同來源的細胞彼此交配的途徑。在培養皿中，某些病毒顆粒能夠使一個細胞與相鄰的另一個細胞的外膜相互融合，哈里斯採用的融合技術正是倚重了這些病毒的本領。結果是兩個母細胞的細胞核共享一個細胞外膜。不久，兩個細胞核也會融合，它們的基因融會在單一的細胞核之中。
在一定條件下，可能有幾十個細胞同時捲入融合的漩渦，形成太過笨拙以至於不利生長和分裂的細胞巨無霜。但是在兩個細胞之間進行的融合要有趣得多。細胞對的雜交後代可以生長、分裂，將來源於母細胞雙方的基因子子孫孫地傳遞下去。
和絕大多數婚姻一樣，只有當配偶雙方存在很大差異時，兩個細胞的交配才會有趣。人們對遺傳學感興趣，是因為人們總想預測後代的特徵。究竟哪一方的基因更有影響力？
人類遺傳學引來類似的問題：小約翰的眼睛會像父親還是母親？他會有父親那樣的紅頭髮還是母親的棕發？
結果常常難以逆料，說明雙親各自提供的基因正在展開爭鬥。就整個生物體而言，不論酵母菌還是人類，交配後代擁有兩份作為特定形狀模板的基因副本。這兩份基因副本的信號也許有矛盾之處。約翰從父母身上也許繼承了一個棕眼珠基因和一個藍眼珠基因。問題是哪一個基因將最終決定他眼珠的顏色。
贏家常被稱作顯性基因，輸家則是隱性基因。顯性基因在影響細胞的新陳代謝方面常常更具權威。例如，眼珠顏色的顯性基因可能有合成眼睛色素的能力，而隱性基因則無能為力。
基於上述考慮，哈里斯把人類和嚙齒類動物的細胞以不同的組合進行融合實驗，試圖搞清它們的基因是如何融為一體的。最讓人興奮的是對正常細胞和癌細胞的包辦婚姻。他將要把這些細胞混養在一個培養皿中，將它們按對融合，然後研究正常細胞和癌細胞的雜交後代有何表現。
細胞雜交的結果似乎一清二楚。癌症在生物體內屬於顯性因素，腫瘤細胞的生長無疑也要比正常細胞勢頭更猛。因此，如果將癌細胞和正常細胞融合，癌細胞生猛的基因必定會呈現壓倒性優勢。照此推理，雜交細胞雖然擁有兩套基因，但它的表現一定會類似親代癌細胞。將這個雜交細胞注入小鼠或大鼠，應該能播下腫瘤的種子。
但是哈里斯的發現截然相反。正常細胞和癌細胞的雜種從無導致腫瘤的能力。盛極一時的預測犯了一個180」的大錯誤。正常細胞的生長基因居顯性地位；致癌基因則是隱性的。
對哈里斯得出的怪誕結論只有一個合理解釋，正常細胞似乎擁有調控正常細胞生長的基因。相反，腫瘤細胞在其癌變途中必定拋棄了這些基因，因而也就不受這些基因的正常化生長特性的影響。哈里斯安排在培養皿中的兩個細胞洞房花燭之後，由正常細胞方提供的正常化基因，重新取得了對癌細胞的控制權，迫使細胞生長浪子回頭，步入正途。
這種魔高一尺，道高一丈的思路還可以深入下去。正常細胞的基因似乎在使細胞放慢生長的腳步。事實上，它們就好比剎車，使細胞能夠抵禦瘋長的傾向。由於癌細胞喪失了這些基因，它們也就沒有了剎車機制。一旦細胞雜交給癌細胞重新安裝了剎車機制，它的瘋長勢頭就被阻遏了。現在，終於可以給狂奔的烈馬——癌細胞的無限生長趨勢——套上籠頭了。
上述研究結果和癌基因是顯性的流行看法無一相合。而後者是研究人員對癌基因10年研究的結晶。將被突變激活的癌基因注入攜帶正常原癌基因的細胞時，無疑癌基因應占統治地位。它們奴役正常基因，迫使細胞失控生長。這就是說，原癌基因作為隱性基因副本，具有促進細胞按部就班、正常繁衍的功能；而突變癌基因是亢進的顯性表達形式，是癌細胞不懈增殖的推動力。
因此，由於哈里斯的生長正常化基因有著與原癌基因及癌基因極為不同的功能，有必要賦予它一個新的名稱。根據它在細胞融
·48·合中的表現，它被稱作腫瘤抑制基因。原癌基因亢進的顯性形式和惰性、隱匿表達的腫瘤抑制基因似乎在癌症的形成中都有不俗表現。
儘管要通過基因克隆技術分離出腫瘤抑制基因還須花上好幾年時間，但是鐵證如山，一切試圖弄清癌症遺傳基礎的研究人員，都不能無視腫瘤抑制基因的存在。
至此，癌症舞台上已經有兩組基因演員登場亮相，每一組在控制細胞生長的機制中發揮著不同的作用。原癌基因宛如汽車的油門踏板，它的突變癌基因形式好比將油門一踩到底。相反，腫瘤抑制基因的功能就像到車，當正常細胞發育成癌細胞時，它們可能拋棄或者失活腫瘤抑制基因，導致剎車機制的缺陷。上述任一種機制似乎都可闡明細胞瘋長的原理。
癌症的形成存在兩種大相徑庭的解釋，應該有所取捨。會不會有些腫瘤細胞通過一