霍亂，是王孟英在上海遇到的最大的敵人。
其實王孟英住在濮院的時候，霍亂就又開始流行了，等到他來到上海，「則沿門闔戶，已成大疫」，「死者日以千人」。
上海那時候也亂著呢，不像現在這麼繁花似錦的，那時雖然也有很多洋人，但老百姓居住的地方還是一個字兒，「臟」。垃圾成堆，王孟英曾經評價上海「臭毒」最厲害，垃圾都釀成毒氣了，您說這該臟到個什麼程度吧。
王孟英剛到上海，住在周采山家的時候，就開始挽起袖子治療霍亂了，當時有家住了南潯的兩個客人，都患了霍亂，一個姓韓的，「須臾而死」，沒給王孟英勻出下手的機會；另外一個叫紀運翔，才十七歲，病情也特重，這位周采山也是個熱心的人，就拉著王孟英去給診治。
王孟英一看這位患者，此時是手和臉都黑了，眼睛也陷下去了，四肢冷，嗓子啞，尿也沒有了，脈也摸不著了，大汗淋漓，舌紫苔膩，完全處於病危狀態。
那也得治啊，王孟英判斷，此時還沒有到芒種，「暑濕之令未行」，不是暑濕的病證（各位注意，這就是中醫的時間辨證，根據節氣和當時的天氣狀況來判斷病因），這是個伏邪晚發的病例（伏邪，是溫病理論中的特殊概念，認為有些外邪可以潛藏在人體內部，等到機會適合，會自里向外而發，這個理論在現代治療肝病、腎病等方面都有特殊的意義），於是就急忙在患者的曲池、委中兩個穴位刺血，出來的血都是黑色的。然後開方：黃芩、梔子、豆豉、黃連、竹茹、薏苡仁、半夏、蠶矢、蘆根、絲瓜絡、吳茱萸，熬好冷服，等到葯服下去了，患者就不吐了。
第二天的時候患者的脈象稍微明顯了一些，又喝了兩劑後，身上的黑色淡了些，但是開始煩躁了，眼睛也紅了，王孟英認為，這是伏邪從裡面發到外面了，就於前方去掉吳茱萸、蠶矢，加上連翹、益母草、滑石，服下以後，患者就開始全身發斑（這也是伏邪外發的表現），但是四肢開始溫暖了，小便也通暢。
然後王孟英又開了些清熱化毒的藥物，患者就痊癒了。
這個病例的確是從死亡的邊緣把患者給搶了回來，周采山同志看了以後很高興，反正自己是開「紙號」的，紙有的是，就拿來把王孟英的這個治療方法印了好多，當傳單給發了，不知道效果如何。
從治療了這個紀運翔患者以後，王孟英的名聲就開始傳開了，於是有很多人，患了霍亂，立刻就跑到這裡來請王孟英出診。
王孟英說一開始效果還不錯，可是到了夏至以後，天氣也熱了，內外合邪，這病情可就一個比一個重了，「非比往年之霍亂」。這使得王孟英必須小心謹慎地隨證而變，「甚費經營」，最後治療好了很多重症患者。
但是，在王孟英的書里，也列舉了很多最後功敗垂成的失敗病例。
比如王孟英的親家褚子耘茂才家裡的使女，患了霍亂，王孟英去診病的時候身體已經開始發硬了，王孟英趕快用奪命丹給灌入口中，然後開了解毒活血的藥物，幾付葯以後就活過來了。
但是，後來，王孟英聽說她仍然是「淹纏不健而亡」，可見治療並未成功。
這個時候，有位叫做金簠齋的同志找到了王孟英。
一見到王孟英就說：「我終於找到組織了！」
原來，這位金簠齋同志是個心腸慈悲的人，看到上海霍亂流行，可是清政府卻「罔知所措」，每天都要死亡那麼多的人，就傷心不已，就到處收集王孟英三十多歲時在杭州寫的那個《霍亂論》，但是當時的版都不好了，就沒有找到個合適刊行的。
現在，居然聽說王孟英這個人的原版正身居然來到了上海，天啊，這種機會能夠錯過嗎？於是就四處尋訪，最後終於給他找到了。
就這樣，他們兩人促膝長談，原來王孟英寫的書這位金簠齋居然都讀過，追星已久，現在居然能夠相見，實在是緣分啊！
兩個志同道合的人，從此成為好友。
金簠齋同志來見王孟英的一個重要目的，就是想請王孟英把《霍亂論》重新勘定，再出版一次，給各地的醫生一個指導。
但是，王孟英由於太忙，並沒有立刻做這件事。
直到兩個月後。
兩個月後的一天，是八月二十八日晚，這位熱心幫助霍亂患者的金簠齋突然開始瀉肚子，人也感覺精神疲憊，等到第二天天亮，把王孟英請來的時候，已經無藥可救了，在二十九日當天去世。
金簠齋應該說是王孟英在上海的最好的朋友之一了，也是在抗擊瘟疫中的重要戰友，他的去世，讓王孟英感到了從未有過的悲憤。
然而，上天彷彿是覺得這樣的打擊還不夠，就又給王孟英一記驚雷。
在九月初，王孟英接到了老家女婿來的信，信中告訴他，他的二女兒定宜，在八月二十九日那天患霍亂去世。
就在那同一天，王孟英失去了自己最好的朋友和女兒，因為同樣的霍亂。
王孟英的二女兒定宜嫁給了一戶姓戴的人家，這個戴家是個家風非常好的醫生之家，在八月二十三日的時候，定宜突然開始瀉肚子，然後四肢冰冷，脈伏，請來個崔姓的醫生，認為是寒證，用了附子理中湯加減，但是泄瀉仍未停止，舌苔卻變得干黑，嘴唇也焦了（這都是熱證的表現），於是就開始用犀角、石斛等葯，仍沒有控制住，最後用的是溫補的桂附八味湯，二十九日舌焦如炭去世。
在女兒去世前的最後時刻，她對丈夫說：「吾父在此，病不至是也。」
王孟英聽到這個消息後，曾經哭得昏倒在地。
他甚至有些責怪親家：你們也是醫生，我寫的醫書你們家都有，怎麼也不至於讓我王孟英的女兒被溫熱藥害死啊！
在凄涼的秋風中，這位老人寫下了一副給女兒的輓聯：
〖垂老別兒行，只因膳養無人，吾豈好游，說不盡憂勤惕厲地苦衷。指望異日歸來，或藉汝曹娛暮景；
瀕危思父療，雖曰死生有命，爾如鑄錯，試遍了燥熱寒涼諸謬葯，回憶昔年鞠育，徒傾我淚灑秋風。〗
其滿腔悲憤，盡露筆端。
擦乾眼淚後，王孟英開始回到書房，整理紙筆。
別人都奇怪，這個時候整理紙筆要幹什麼？
王孟英：我要寫書，我要重新寫《霍亂論》！
至此，王孟英開始向霍亂全面宣戰！