明穆宗隆慶六年（1572年）五月二十五日，病危的穆宗皇帝召集內閣大學士高拱、張居正、高儀入宮。此時，皇后陳氏、皇貴妃李氏和十歲的太子朱翊鈞已經在那裡了。穆宗抓住首輔高拱的手臨危託孤，又令司禮監太監馮保宣讀了給太子朱翊鈞的遺詔，以高拱、張居正、高儀為輔政大臣。第二天，隆慶皇帝死於乾清宮。六月初十，皇太子朱翊鈞正式即位，改元萬曆，是為明神宗。
昭陵明穆宗的遺詔中，囑咐小皇帝「要依三輔臣並司禮監輔導」，但首輔高拱和司禮監馮保的關係卻十分糟糕。高拱決定把馮保趕走，可他自己性格疏略，因為隨口說了一句「十歲的孩子如何治理天下」，反而讓馮保抓住了把柄，告訴李太后和皇帝，讓他告老還鄉去了。按照次序，張居正出任首輔，朝中的大權就落在了他手上。
張居正堪稱是明代第一流的政治家。他在位期間，主持清丈全國土地，改革賦役制度，推行一條鞭法，不但大大促進了經濟的發展，也使國庫充盈，饒有餘裕。他又針對官場因循苟且的風氣，推行「考成法」，提高行政效率。此外，還採取了裁減冗吏、整頓學校，加強邊防等一系列措施。在他的大力整頓之下，明朝從武宗開始的衰頹之勢為之一變，開始出現了「中興氣象」。張居正也被明末的人讚譽為「救時宰相」。
張居正能取得這樣的成就，與他能取得皇帝絕對的信任是分不開的。小皇帝即位的時候才十歲，作為首輔的張居正不但執掌朝政大事，也負有教育小皇帝的責任，身兼首輔與帝師二職。張居正對於國事殫精竭慮，在教導小皇帝上也是盡職盡責。他為皇帝安排了詳盡的視朝和講讀的日程表。大至朝廷用人之道，小至宮中的一些小節，都要細細地與皇帝說。小皇帝也非常聰穎，理解力很好。他本是個早慧的孩子，五歲的時候就開始接受正式的教育。他的父親穆宗皇帝一次在宮中騎馬，他看到了就勸諫父皇不要騎馬，恐怕萬一傷了聖體，會使百姓擔心。穆宗皇帝看到這麼小的孩子卻如此懂事，深受感動，從此更加喜愛他了。他小的時候，每次給生母李貴妃請安之後，都要去看望因生病而住在別宮的陳皇后，說：「娘娘寂寞，不可不往。」陳皇后也特別喜歡這個乖巧的孩子，一聽到他踢踢踏踏的腳步聲，就起來迎接，還時常拿出經書，逐段逐句問他，年僅六歲的他無不對答如流。
現在他作了皇帝，又有了張居正這樣的嚴師，自然更加刻苦，學習不斷進步。小皇帝對張居正十分尊敬，稱他為「元輔張先生」。一次張先生偶感腹痛，小皇帝就親手為他調製暖腹的湯藥。這樣親近的師生關係自然也會對張居正在處理朝政上有所幫助。當有人彈劾張居正作威作福，蒙蔽人主時，皇帝立刻毫不猶豫地予以嚴懲。萬曆五年（1577年），張居正的父親去世，按照禮制，張居正應該回鄉守孝三年，但他不願意放下手中的權力，使正在進行的改革中斷，便授意皇帝允許他「奪情」，繼續留在朝中處理政事。明朝的士大夫一向是把禮制看得很重，紛紛攻擊他「忘親貪位」，皇帝又一次表現出了對張先生的堅決支持，對那些上書之人大力打擊。到了萬曆十年（1582年）春，張先生重病，皇帝更是憂心如焚，除了召名醫、賞金銀、賜珍食之外，甚至為此落淚而吃不下飯。又給他加封「太師」銜，這是文臣中至高無上的官銜，明代從未有人在生前得到這個榮譽。還命令百官齋醮祈禱，以此來為張先生祈福。
可所有的這一切都不能挽回張居正的生命，他於六月二十日病逝。皇帝輟朝一天，給予他崇高的待遇：謚文忠，贈上柱國銜，蔭一子為尚寶司丞，賞喪銀五百兩，極具哀榮。
但是，剛剛過了兩年，皇帝就抄了張居正的家，他的長子張敬修因為不堪拷掠，自縊而死。家屬餓死十餘人，剩下的發配邊遠地方充軍，他八十歲的老母還是在首輔申時行的請求下才留有一所空宅和十頃田地。這樣的結果，恐怕是張居正生前無論如何也想不到的吧。
為何皇帝的態度會有一百八十度的大轉變，或許正如後來海瑞所說的，張居正「工於謀國，拙於謀身」。小皇帝儘管是他的學生，但他畢竟是皇帝，雖然對老師恭恭敬敬，可在內心深處是不會忘記自己是至高無上的天子的。而張居正卻對這個皇帝學生十分嚴厲。一次小皇帝讀《論語》，把「色勃如也」，念成了「色背如也」。旁邊的張居正就厲聲說：「當讀勃！」把皇帝嚇了一大跳。或許張居正會覺得他這樣嚴格要求是在盡一個老師的責任，但卻在皇帝心中留下了怨恨的種子，一旦皇帝大權在握，這種怨恨就會加倍地釋放出來。
也許正像明人給張居正的評價「救時宰相」，張居正救得了一時，卻救不了一世。他的努力只能使明朝的危亡得到暫時的緩解，卻終究逃不脫人亡政息的結局。等到後來張居正十年努力留下的家底被神宗弄得乾乾淨淨，國事日趨衰敗的時候，人們才想起了他的好處。天啟二年（1622年），明熹宗給張居正恢複原官，給予祭葬禮儀，張府房產沒有變賣的一併發還。崇禎二年（1629年），明思宗恢複了張居正的封號與名譽，給還他的後人官蔭與誥命。而提出這一建議的，恰恰是當年在「奪情」事件中因彈劾張居正而被打殘雙腿的御史鄒元標。
張居正平反後，有人在他江陵的故宅題詩道：「恩怨盡時方論定，封疆危日見才難」。但在「封疆危日」才來的這種公正的評價實在是太晚了，已經對國家的危亡絲毫無補。這之後又過了十五年，明朝就滅亡了。