自從經歷了「壬寅宮變」，大難不死的皇帝越發相信這是神仙保佑的結果。他又離開了大內，搬到了西苑，就更沉迷到道教活動中去，朝中的大事就由嚴嵩一手掌握。不過，世宗此人察察為明，雖然不去上朝，卻很喜歡窺探朝中大臣的一舉一動，對他們頗為猜忌。嚴嵩雖然是他的寵臣，也不時會對他敲打敲打。一次，首輔嚴嵩和吏部尚書熊浹被召至西苑。皇帝對兩人說：「朕得到了一句上聯：『閣老心高高似閣』，你們來對下聯。」此處說嚴嵩「心高」，分明是指他有不臣之心。兩人嚇得要死，伏在地上不敢說話。皇帝就說：「你們要是對不出來，朕就替你們對：『天官膽大大如天』。」吏部尚書又稱「天官」，於是兩人更是嚇得厲害，伏在地上都起不來了。
其實，明世宗對嚴嵩在外弄權貪污的行徑並非沒有了解，但他卻十分自信，覺得嚴嵩的所作所為絕對逃不出自己的控制。可皇帝自以為聰明，嚴嵩正好利用它來肅清異己。他要幫助一個人，先加詆斥，然後婉曲解釋，以打動皇帝的不忍之心。他要陷害一個人，先稱讚其好處，然後微言其隱，以觸犯皇帝忌諱，必使皇帝大怒，親自下旨處置。所以，他害人都不落痕迹，不少人被他整垮整死。明世宗常常用非常晦澀難懂的語言寫便箋手札給臣下，一般人都看得莫明其妙，唯獨嚴嵩的兒子嚴世蕃總能一看就懂，每次回覆的言語，句句都說到皇帝心坎上。他與父親一起執掌大權，號稱「大丞相」、「小丞相」。
但是，嚴嵩大權獨攬二十年之後，皇帝也開始漸漸對他厭煩起來。此時嚴嵩已經是七八十歲的老頭子，給皇帝的青詞也漸漸不能像以前那樣有文采，皇帝因此很不滿。再加上嚴嵩的妻子去世，兒子嚴世蕃不得不在家守孝。這個嚴世蕃本來就是貪淫好色之人，姬妾無數，連他吐一口痰，都要三四十個美艷姬妾赤裸著身子伏在床前，仰起白玉似的頸項，張著鮮紅的櫻口來當痰盂，號稱「肉唾壺」。現在丁憂在家，就更是與晝夜與美女宣淫，忙得不亦樂乎了，對於皇帝的御札下問也顧不得回覆。嚴嵩無奈，只好自己來寫奏答，卻常常語多隔膜，前言不搭後語，皇帝對此就更加不滿。
這時，一直處心積慮想要搬倒嚴嵩的大學士徐階看到機會來了，就暗暗授意皇帝最信任的一個道士藍道行，讓他在為皇帝扶乩的時候做手腳，顯現出「分宜（嚴嵩為江西分宜人）父子，奸險弄權」的字樣。皇帝一向最崇信這些「神仙」們，就問：「上天為何不誅殺他呢？」老道士就假稱：「要留待皇帝正法。」皇帝心有所動，產生了除掉嚴嵩父子的念頭。御史御史鄒應龍聞風而動，上疏彈劾嚴嵩。皇帝也就順水推舟地顯示出自己的「聖明」，將嚴世蕃處斬，嚴嵩削職為民，家產盡抄嚴嵩後來貧病而死。權勢熏天的嚴氏父子終於倒台了。
從嚴嵩家抄來的財產，後來有人編成了一本《天水冰山錄》，據說還不是全部財產，只是其中的三分之一。但其中琳琅滿目，從地下倉庫中的金山銀山到小老婆的千萬支發簪，更不用說那些住宅田莊、綾羅綢緞、名家字畫……已經是無比壯觀，使人驚嘆不已了。皇帝信任的大臣竟是如此巨貪，可見當時的吏治已經敗壞到了何等程度。
大貪官嚴嵩雖然被除掉，但朝政並沒有得到多大改善。世宗時期的明朝已經是危機四伏，官場腐化，民生凋敝，連邊境上也是北有蒙古俺答，南有日本倭寇，十分不平靜。可躲在深宮中大肆煉丹的皇帝哪裡會把這些事放在心上，他還自我感覺好得不行，以為自己有神仙保佑，是不世出的聖主呢。大臣們也知道他為人忌刻，若得罪了他必遭殺身之禍，所以誰也不敢上書指責，這樣就更加助長了皇帝的得意。於是，君臣上下就這麼混過去，倒也頗為安寧。
但是，終於有一天，有人上書把皇帝大罵了一頓，這個人就是大名鼎鼎的「海青天」海瑞。
嘉靖四十五年（1566年）二月，時任戶部雲南司主事的海瑞向皇帝上了一封《直言天下第一事疏》，對皇帝的行為進行了尖銳的批評，指責皇帝的「修齋建醮」「相率進香」「建宮築路室」「購香市室」「一意修真」，導致「吏貪官橫、民不聊生、水旱無時、盜賊滋熾」。皇帝自以為聖明，以堯舜自詡，自號堯齋，海瑞卻說他「不及漢文帝遠甚」，比漢文帝都差遠了。還說他跟兩個兒子總也不見面，這是薄於父子；以猜疑誹謗殺戮臣下，這是薄於君臣；盡住西苑不回宮，這是薄於夫婦，總之，這「三綱」上皇帝哪一點都不合格，「天下之人不直陛下久矣」，早就引起了天下人的不滿。更為厲害的是，海瑞還說老百姓對皇帝不滿，挖苦他的年號是「嘉靖者，言家家皆凈而無財用也」，堪稱是民怨沸騰了。
皇帝本來就迷信，對祥瑞讖語之類的特別敏感，現在看到海瑞居然用他的年號來進行「惡毒攻擊」，還說得他君不君，父不父，夫不夫，簡直就一塌糊塗到不是東西，當即氣急敗壞，把海瑞的奏疏往地上一扔，對左右大喊：「快去抓住這個傢伙，別叫他跑了。」
這時，他身邊的一個太監說：「這個人向來傻氣，聽說他上奏章的時候就知道難免一死，已經買好了棺材，訣別了妻兒老小，在朝門等著判罪。他家裡僕人隨從都跑光了，這個人是不會跑的。」
皇帝聽罷一愣，他倒還沒有見過這樣的臣子，於是又把海瑞的奏章撿起來，細細地讀了起來，一邊讀，一邊嘆氣：「這個人想要做比干，哼，朕還不是商紂王呢。」
其實明世宗心中也很矛盾。海瑞的奏章被「留中」，皇帝一個人生著悶氣，憤憤地罵海瑞為畜牲，經常因為一點小事責打身邊的宮女。宮女們暗地埋怨：「他被海瑞罵了，就拿咱們出氣。」但他內心卻不得不承認海瑞說得對。海瑞很快被抓了起來，可是怎麼定他的罪名卻讓審判官員大傷腦筋，翻遍整個《大明律》，也找不出一條關於「臣下罵皇帝」的規定，或許當年朱元璋在制定法律的時候根本就不會想到會有大臣這麼膽大包天，於是，他們只好比照兒子罵父母，定罪為「大不敬」，判決為死刑，把審判結果上報給皇帝。皇帝對大臣一向暴虐，因上書而被他殺死的大臣也不計其數，但他現在卻難以作出決定，遲遲不給批複。海瑞也因此大難不死，最後在皇帝死後得以出獄。
雖然罵得不留情面，但海瑞對皇帝其實還是抱有希望的。在給皇帝的奏章結尾，他曾說天下治平並不是很困難的事，「此在陛下一振作間而已」，只要「翻然悔悟」就能做到。但是，對於皇帝來說，即使能悔悟也還是太晚，多年服食「金丹」已經對他的身體造成了不可逆轉的損害，嘉靖四十五年（1566年）十二月十四日，一心修道的皇帝終於「屍解成仙」，功德圓滿了。他的兒子裕王朱載垕即位，是為明穆宗。