陳後主的小朝廷本來就國小民窮，在北方強大的隋朝壓力下顯得很是局促。可陳後主還自不量力，就在禎明二年的春天，他一邊派使者出使隋朝，一邊又派兵出屯峽口，侵犯隋的峽州。早就想找機會滅掉陳國的隋文帝得知此事，真是又怒又喜，立刻以此為借口出兵伐陳。發布三十萬份檄文，曆數陳後主的二十大過惡，一路勢如破竹。而此時江南百姓早就不滿陳後主的暴虐統治，紛紛傳唱東晉王獻之的《桃葉詞》：「桃葉復桃葉，渡江不用楫。但渡無所苦，我自迎接汝。」歡迎隋軍的統一。到了十一月，陳朝沿江的鎮戍已是連連報奏告急了。
就在這種情況下，陳後主還自恃金陵的「王氣」，不以為然地說金陵這地方齊兵來了三次，周兵來了兩次，無不大敗而歸，這回隋兵再來，也不過是重蹈覆轍罷了。他的寵臣孔范也隨聲附和，道是長江天塹自古就限隔南北，今天虜軍哪能飛渡過來。這些軍情緊急的報奏，不過是沿江諸將想要邀功求賞而已。他還吹牛，說總嫌官位太低，要是虜軍能渡江，自己就能憑軍功做太尉了。這時，有人來報隋軍的戰馬死了，孔范就誇張地感嘆：「哎呀，這都是我的戰馬啊，怎麼就死了呢。」面對這樣熱昏的胡話，陳後主竟大笑不止。
不過雖然有「王氣」保佑，陳後主心中也並不十分踏實。那時錢塘縣被雜草堵塞多年的臨平湖，忽然不浚自開，老百姓紛紛傳言「湖開天下平」。陳後主聽到，很是煩悶。他還有點自知，知道自己絕對不是那個「平天下」的人，那根據這個讖語，自己就要被「平」了。憂慮之餘，他居然想出了一個絕妙的主意，要效法前朝的梁武帝蕭衍，自己賣到佛寺捨身為奴，來以此躲過災禍。同時，為了尋求佛祖保佑，又在建康城內大造皇佛寺，興建七層寶塔，可是寶塔尚未完工就被焚毀，還引發京城大火，連累百姓。陳後主又從從湘州采木，準備建造正寢，可運木的船隻剛到牛渚磯，就沉沒水底。種種「亡國之兆」都讓他覺得心驚肉跳，但他的解決方法依然是付諸飲酒作樂，狂歡玩鬧。大臣章華在國家危亡之際，上表極諫陳後主，說他做了五年皇帝，「不思先帝之艱難，不知天命之可畏」，沉迷酒色，寵幸奸佞。現如今已是敵軍壓境，形勢危急之時，如果皇帝再不改弦易張，「臣見麋鹿復游於姑蘇矣！」但惶惶不可終日的陳後主此時已是鬼迷心竅，對這封戳到他短處的奏章羞怒交加。於是不但不幡然悔悟，痛改前非，反而讓章華又步了傅縡的後塵，而且這次甚至懶得審問，在上書的次日就將他斬首。
禎明三年（589年）正月十五，隋軍從廣陵渡江。接著又攻拔京口，繼而進據鐘山，屯軍新林，對建康形成合圍之勢。當時，建康城內還有十多萬軍隊，但陳後主不懂指揮，只會每天哭哭啼啼，朝中軍將勸他堅守建康與隋軍相持，等到隋軍疲弊之後，再想退敵之策。但後主對此卻拒不聽從，反而相信「狎客」孔范的大話。孔范吹牛：「請陛下下令，我率軍與敵一決，定能成功，像竇憲燕然勒石那樣名垂千古。」結果弄得諸軍分散，首尾不相知。而在這危急關頭，陳後主居然色心不死，竟和陳朝的大將蕭摩訶的妻子私通，蕭摩訶得知此事，憤恨不已，一直率部下觀戰，沒有出力。諸將見陳後主如此昏庸，也都各存觀望之心。隋軍殺來，兩軍還未交手，那個吹牛高手孔范縱馬便逃，主將一跑，剩下的兵士也就跟著潰散，一時間兵敗如山倒，連大將蕭摩訶也被活捉，建康城馬上就守不住了。
陳後主慌了手腳，拖出兩大箱籠黃金給老將任忠，讓他出外募人出戰。任忠拿到黃金，出得城來，就投降了隋將韓擒虎，還作為嚮導帶領隋軍進城。守城的兵士準備戰鬥，任忠揮揮手，大聲斥責：「老夫尚降，諸君何必多事。」守城將士聞言便作鳥獸散，隋軍兵不血刃地進了建康城。
此時，陳後主已經是眾叛親離。他召集百官，卻沒有一個人再來，只有尚書僕射袁憲守在身邊。陳後主悲從心起，對他說：「我從來待你不如其他人，現在只有你還在這裡相陪，真令我不勝追愧。今日之事，不僅是因我無德，也是江東衣冠道盡了。」說著，魂不守舍地找地方躲藏。袁憲義正辭嚴地說：「北兵入都，料定必無所犯。大事已經這樣，陛下能去哪裡安身。依臣之見，陛下應該正衣冠，御正殿，效仿梁武帝見侯景的故事。」
這位梁武帝就是南朝梁朝的建立者蕭衍，而梁朝也亡在他手上，所以他會說：「自我得之，自我失之，我復何恨。」候景投降他又起兵造反，最後攻入建康城。兵戎相見之際，蕭衍依然神色安祥，從容地問起候景的起居妻小等瑣事來。兇殘的候景也被他的風度折服，汗流滿面，不敢仰視，最後唯唯而退，不禁感嘆蕭衍真是天威難犯。現在，袁憲勸陳後主效法梁武帝，希望他在隋兵進犯之際至少要保持鎮定的風度，也算多少給「江東衣冠」挽回點面子。但陳後主哪裡有蕭衍的氣度，他早就嚇得面無人色了，再要他和持刀露刃的隋兵相見，就更是一百個不情願。所以他跑得比兔子都快，還說「鋒刃之下，怎好輕試。不必多言，朕自有辦法。」
他的辦法究竟是什麼呢？隋軍攻入宮裡，四處搜尋，卻找不到陳後主的蹤影。於是又搜到後面的景陽殿來。那有一口井，隋軍隱隱約約地看到井裡似乎有人影，就高聲呼喊。井裡沒人答應，兵士們便威嚇說再不回答就要扔石頭了。還真找了一塊石頭放在井口，裝出要扔的樣子。於是井裡的人嚇得叫了起來，兵士把繩索丟到井裡，把他往上拉，卻發現十分沉重，等拉上來才發現原來是三個人，就是陳後主，貴妃張麗華和孔貴嬪。據說張麗華在慌張之際，把唇上的胭脂抹到了井口上，所以，這景陽宮井，也就以胭脂井而出名了。隋軍的統帥，晉王楊廣曾特別囑咐長史高熲，令他一定要保全張麗華的性命，但高熲此時卻立刻把這美人殺死，還說當年姜太公滅紂殺了妲己，今天怎麼能留下張麗華。楊廣得知，忿忿不平，最後他登基做了隋煬帝，終於找到借口處死了高熲。據說他後來三下揚州，也和他對張麗華的懷念有關。看來這個美人的魅力可真是不淺，可惜碰到了陳後主這麼個亡國之君，也只好在刀下死於非命。「不仁者以其所不愛及其所愛」，的確是這樣啊。
這時，隋軍又攻入太子陳深所在的宮殿，這個十五歲的少年倒很鎮定。他毫無懼色，神色安祥地對那些兵士說：「你們戎旅在途，想必十分辛苦了吧。」殺氣騰騰的隋兵見此情景，肅然起敬，都立在原地不敢妄動，一齊向他行禮。兩相比較，這陳後主可是比他兒子差遠了。
陳朝滅亡之後的第二個月，陳後主與王公百司被押解到長安。勝利後的隋文帝在陽廣門召見了他，陳後主此時不得不面對這個他當年宣稱「吾不欲見此人」的皇帝了。他伏在地上，大氣都不敢喘。隋文帝先是傳敕指責陳朝君昏臣佞，陳後主嚇得戰戰兢兢；之後隋文帝又宣詔撫慰，陳後主就高興得手舞足蹈起來，連忙山呼萬歲，叩拜再三。隋文帝對他還不錯，給他三品官的待遇，還經常召他進宮宴飲，為了怕他傷心，特地囑咐樂隊不要演奏江南的音樂。但是，隋文帝實在低估了這位陳後主的臉皮厚度。他雖然從九五之尊變成了階下囚，卻依然喝得開心，樂得開懷。居然會覺得每天參加宮廷的宴會，自己沒有官職，坐在其中不自在，要求隋文帝能封他個一官半職。隋文帝聽了不由大笑，說：「陳叔寶真是全無心肝。」
給了他這麼個鑒定，隋文帝就對他更放心了，東巡的時候還把他帶上。陳後主也盡忠竭力，給隋文帝獻詩一首：「日月光天德，山川壯帝居。太平無以報，願上東封書。」歌功頌德，請隋文帝封禪泰山。陳後主喜歡喝酒，天天喝得大醉，隋文帝開始為他身體著想，讓監守的官員控制他的供應。後來又說，還是讓他喝吧，他若不能隨意飲酒，日子也不會過得舒服。於是陳後主天天沉浸於醉鄉之中，最終於隋文帝仁壽四年（604年）喝酒喝死了，時年五十二歲，比隋文帝還多活了大半年。他的宗室子弟也在降隋之後得了善終，不少人後來還作了官。比起南朝的不少皇室都互相殺戮，彼此征戰而全族覆滅，死於非命來說，陳後主雖然亡了國，卻能「壽終正寢」，宗族也得到了保全，倒也是一種幸運了。