秦二世登基為帝，他自己也知道皇位來得不那麼正當，總覺得心虛，所以當務之急就是如何鞏固皇位。對此，他的老師趙高給他想出一條十分簡便的辦法，那就是——殺。
首先要殺的是他自己的兄弟。在秦二世登基之前，他就和趙高李斯合謀，矯詔殺了公子扶蘇。但秦始皇生前子女眾多，除了扶蘇，還留下了二十來個公子公主。胡亥是秦始皇最小的兒子，在他看來，這些哥哥統統都是自己皇位的潛在威脅者。於是便羅織罪名，讓趙高來審判。趙高本來就陰險刻毒，而且除掉這些公子也是預謀好的，所謂審判，不過是走走過場罷了。便把公子十二人、公主十人，舊臣近侍若干人一起拘捕，在嚴刑拷打之下，全部問成謀逆重罪。結果，公子十二人戮死在咸陽，公主十人則在杜郵（今咸陽城中）被肢解，所有財物抄沒入官，被株連者不可勝數。
如果說公子對秦二世的皇位還有潛在威脅的話，那麼，處死十個公主卻未免有些無謂。女子向來是不能參與政事的，秦二世的這些姐妹其實對他不會構成任何威脅，但也被處以如此殘酷的刑罰，這說明秦二世的瘋狂殺戮已經到了喪心病狂的程度。能使一個二十幾歲的青年人如此殺性大發，這就不能不「歸功」於他那位老師趙高了。
在胡亥還是公子的時候，趙高就是他的老師。秦朝以法家思想立國，所謂「以法為教，以吏為師」，法家所重視的在於嚴刑峻法，所以趙高向胡亥所傳授的，也就是如何興起大獄，對人施以刑罰之類。這麼一來，看慣了監獄酷刑的秦二世即位作了皇帝，就立刻輕車熟路地把以前學到的東西付諸實踐了。
秦二世殺得興起，就連自己同母的兄弟也不肯放過，將閭等三人是他的同母兄弟，比其他兄弟都要沉穩，秦二世實在找不出什麼罪名陷害他們，就把他們關在了宮內。他們以為秦二世會網開一面，被囚於內宮後還自認為無罪，以為不久就可以獲釋。可是等其他許多兄弟被殺後，他們也接到了令他們自盡的詔書，將閭等人對來人說：「宮廷中的禮節上，我們沒有犯過任何過錯；朝廷規定的禮制，我們也從來沒有違背；聽命應對，我們更沒有一點過失，為什麼卻說我們不遵守做臣子的禮節，要我們自盡呢。」來人答道：「我不知道你們為什麼被定罪處死，我只是奉命行事。」將閭三人相對而泣，高呼「無罪」，最後也只好拔劍自刎。
秦二世的兄弟里有一個叫公子高的，看到這樣的大肆殺戮，知道自己一定不會倖免。便想出了一個保全親屬的辦法。他向秦二世上書，說是自己想念父皇，甘願為父殉葬。秦二世一看這個兄弟這麼「合作」，自是龍心大悅，下詔表揚了他一番，還給了他十萬錢助葬。
秦二世一邊自殘手足，屠殺自己的兄弟，一邊大肆殺戮群臣。首先殺的是蒙恬、蒙毅兄弟。他們與趙高有仇，趙高早就恨得咬牙切齒。一旦大權在手，自然不會放過。開始秦二世還想繼續利用這兩兄弟，不想殺了他們。趙高就在他前面進讒言，說秦始皇本來是要立他為太子的，但由於蒙毅的反對才沒有立成。於是，秦二世大怒，把他倆都關了起來，又派使者逼二人自殺。蒙恬開始還不肯，要面見秦二世，申說自己的冤屈。但使者哪能不知道秦二世的心思，自然不許，於是蒙恬只好服毒自盡。在蒙氏兄弟之後，右丞相馮去疾，將軍馮劫等老臣，也被莫須有的罪名逼得自殺。朝中的功臣除李斯之外，都被清洗得差不多了，一時朝堂空虛，倖存者人人自危。空下來的位置，就被趙高安插了自己的親信。他的弟弟趙成被任命為郎中令，掌握京師和皇帝的衛隊，女婿閻樂為咸陽令。其他如御史、侍中等官，也都換成了趙高的人，朝中到處都有趙高的爪牙和耳目。
殺了許多朝中的大臣，秦二世又開始盯上了地方官吏。在他即位的第二年，即公元前209年年初，他效法自己的父親秦始皇，也巡遊天下。南到會稽（現在的蘇州），北到碣石（現在河北昌黎北），最後從遼東（現在遼寧的遼陽）返回咸陽。在巡遊途中，趙高勸他應該趁機樹立自己的威信，把那些不聽話的官吏統統殺掉。於是秦二世不問青紅皂白，就連連下令誅殺異己，結果弄得大臣們惶恐不安，人人自危。
秦二世對趙高言聽計從，趙高的權勢一天天在增長，於是對李斯的丞相之位便產生了覬覦之心。但是，李斯也是扶助秦二世繼位的功臣。而且，在深受法家思想的秦二世看來，李斯的存在正好對趙高起到權力制衡的作用。所以，儘管趙高在他面前大講李斯的壞話，他卻沒有馬上採取什麼行動。這個時候，由於秦二世的嚴刑酷法，橫徵暴斂，激起了陳勝、吳廣的起義。李斯數次進諫，秦二世都不理他。卻派使者來指責他身為丞相卻不能使國家安定，反弄得盜賊蜂起。李斯受到指責，惟恐自己失寵，就寫了一篇文章勸秦二世行「督責之術」，向秦二世獻出了獨斷專權、酷法治民的治國方法，給他的暴政火上澆油。但這一招並不奏效，秦二世最終還是聽信了趙高的讒言，把李斯抓到監獄裡去了。
李斯在監獄裡受到嚴刑拷打，但他還幻想著秦二世能明了他的冤屈，便在獄中寫了一封自辯書，托獄吏上達秦二世。但這封書卻落在趙高之手。趙高怕李斯會翻供，就叫自己的親信裝作御史侍中去輪番審問李斯。李斯不知其中有詐，就以實情相告，結果每次都遭到殘酷的拷打。後來，秦二世派人來核實李斯的供詞，李斯以為又如前幾次一樣，始終沒敢改口，承認了謀反的罪名。
趙高把這份供詞上奏給秦二世，秦二世看後還非常高興，以為要是沒有趙高，就幾乎上了李斯的當了。於是李斯被定成死罪，腰斬於咸陽，夷滅三族。臨刑前，李斯凄楚地對他的二兒子說：「我現在再也沒有機會和你牽著黃狗，去上蔡東門打獵了。」李斯一死，朝中的大權完全集中在趙高手裡。