崇禎十四年正月底攻佔洛陽後，李自成隨即揮軍東進，進逼開封，打響了第一次開封圍城之戰。
開封是周王朱恭枵的封地，他雖然沒有鄰居福王有錢，但出手要大方得多。他公開懸賞，出城斬殺農民軍一人，賞銀五十兩；城上殺一人，賞銀三十兩，射傷一人或磚石擊傷者，賞十兩。王爺帶頭，其他富人也紛紛捐獻，所以開封城糧餉充足，加之周王本人還親自上城協助防禦，所以守城官兵士氣格外高漲。
李自成先派遣了三百騎兵來到開封西關，冒充官軍，想騙開城門，沒能得逞。李自成大軍隨即趕到，於二月二十日開始猛攻開封城。農民軍先是用雲梯爬城，遭到城頭上火器弓弩磚石沉重殺傷，未能得手。李自成隨即改變戰法，命士兵聞鼓而進，後退者斬，攻到城下後，每人鑿城磚一塊，即可回營休息受賞。
用這種辦法，到二月十四日，農民軍已經在開封城牆上掏了六個大洞穴，造成了很大威脅。守軍從城牆向下挖通至洞穴，向裡面灌滾湯、沸汁，甚至往裡面扔點燃的火藥包。另外還製造懸樓，從城頭上外伸出，以消除城腳的火力死角，使在城下穴城的農民軍無處藏身。
雙方攻守了七天，都打得很艱苦。
在包圍圈外的明軍副將陳永福，得知開封被圍後，急率五百精兵回防開封，二月十六日趕到城下，強行衝過農民軍大營突至城下。城中不敢開門，用繩子將他們縋入城中。十七日，李自成親自到城下觀察地形，被陳永福的部隊發現，陳軍用弓箭近距離狙擊，李自成左眼中箭，幸被親隨冒死救回。
因為主帥受傷，加之河南巡撫李仙風、保定總督楊文岳和左良玉等各路明軍都正在向開封靠攏，農民軍遂於次日撤圍而去。
第一次開封攻守戰結束。
李仙風因洛陽失守，福王遇害，被崇禎下令逮捕，他自知難逃一死，自殺身亡。陳永福因射傷李自成之功，由副將提升為總兵官。
李自成率軍向西轉移，保定總督楊文岳尾追，雙方在嵩縣北面的鳴阜遭遇，互有勝負，都沒能給對方以致命的打擊。
崇禎嚴令陝西的督師丁啟睿入豫，以加強中原明軍實力。丁啟睿捧著崇禎賜的尚方寶劍，帶著部隊磨磨蹭蹭地進入中原，他見李自成聲威正盛，不敢招惹，就去尾追張獻忠、羅汝才。他帶著部隊跑到沒有敵人的荊州，還想渡江南下。湖廣巡撫汪承詔向他說：「據可靠消息，大股流寇都在河南，咱這裡沒敵人，甭煩您老親自來了。」還把渡口的船隻都藏起來了。丁督師無奈，只好北返。經過鄧州，當地人關閉城門，不放他進城；過內鄉，地方上怕他的部隊搶劫，關閉了集市……官軍混到這個份上，連「賊」都不如。
崇禎聽說丁啟睿捧著他給的尚方寶劍，不去好好「剿賊」，專找沒敵人的地方瞎轉悠，連份捷報都拿不出手，很生氣，把關在獄中的原兵部尚書傅宗龍放出來接替丁啟睿，專職負責剿滅李自成。
這年五月，羅汝才和張獻忠意見不合，北上中原與李自成會合。李自成軍善攻，羅汝才軍善戰，他的加入，使李軍如虎添翼。
九月初，傅宗龍和保定總督楊文岳會師新蔡，準備在新蔡、項城間與李自成決戰。李自成佯裝退向汝寧，在汝寧、項城之間設伏。八日傍晚，傅、楊兩總督輕進中伏，各部紛紛潰散逃跑，楊文岳苦撐了大半天，也在九日凌晨被部將拖走突圍了。傅宗龍獨率殘兵六千餘人死守馬家莊，他派人給逃走的總兵賀人龍、副將李國奇送信求援，這倆傢伙明知是傅宗龍的命令，卻偏偏裝傻，說這封信從賊中來，恐怕有假，拒不返回援救。他們想進沈丘城，沈丘縣令跑到城頭說：「你們不去援救傅督師，進城幹嘛？」兩人只好訕訕地撤往陳州。
李自成見攻不下馬家莊，遂改為掘壕圍困。三天後，官軍糧盡，宰殺戰馬充饑，又過了四五天，馬也沒得吃了。十六日凌晨，傅宗龍被迫突圍，賴親軍拚死衝殺突出重圍，逃往項城。李軍緊緊追趕，在離項城八里處俘獲了傅宗龍，隨即簇擁著他想混進項城。傅宗龍在城下大喊：「我是傅督師，現已落入敵手，身邊這些都是流寇，城上趕快開炮，千萬別開城門！」李軍大怒，挖去傅宗龍的雙眼，削掉他的鼻子，扔在路邊。城裡守軍把他背入城中，傅因傷勢太重，隨即死去。
這是李自成自起事以來，最大的一次勝利。
李自成取得馬家莊之戰的勝利後，連陷商水、葉縣、襄城、南陽等地，於崇禎十四年十二月底，再次圍攻開封。
丁啟睿奉命率部三千人協防開封，但軍紀很差，戰鬥力也不強，李自成首先擊破這一部分明軍，奪佔了開封北門的瓮城。知縣王燮負責守北門，逃入北門的丁啟睿還有些殘部被關在北門外，丁向王請求開門放這些人入城，王以為形勢危急，拒絕開門。此時農民軍已經追到，和丁軍殘部在城下混作一團，守城官兵準備用火器射擊並結合火攻，丁怕誤傷城下自己人，堅決反對。王燮明裡表示為難，暗地裡卻命令開火。城下農民軍和丁啟睿殘部都遭到了重大殺傷，李自成見難以得手，急令撤退。
農民軍稍作修整，將大量火器調上已被攻佔的瓮城，向北門城樓猛烈射擊，把城壁打得像篩子一樣。周王以重金賞賜，徵募勇士上城與李軍對射。官軍同時組織人手在城牆上築起防火器的掩體，加強了北門防守，穩定了人心。
此時正當冬季，夜裡有不少守城官兵凍死，城裡糧餉也不夠了，有些兵一整天吃不到一頓飽飯。周王前次圍城中已經捐了不少錢糧，這次大家雖然還想打他的主意，但都覺得不好意思開口了。王燮自告奮勇去找周王要錢糧，周王本是個開通的人，加上得知福王在洛陽的慘死，毫不猶豫地又捐出白銀數萬兩以資軍用，開封守城官兵為此士氣大振。藩王積極支持，守城文武將官勇敢善戰，官兵士氣高漲，決定了開封不是一座可以輕易攻克的城市。
守城的河南巡撫高名衡，見農民軍連攻數日之後有所懈怠，遂於夜半挑選三千精兵夜襲闖營，殺人放火，李軍不備，很吃了些虧。等李自成嚴令加強戒備，大家半夜都瞪著眼睛提防劫營時，高名衡又不來了——要的就是讓攻城方疲憊不堪。李自成又築炮台四座，直轟城上，守軍則在城牆頂築起防炮牆掩護，雙方互有攻守，一時僵持不下。
眨眼到了崇禎十五年的新年，除夕夜大家都沒過好。正月初一，李自成調集數萬精兵猛攻開封城，城上以葦草沃油點燃，拋到城腳，讓攻城方無法近前，許多人被燒死。有數十名農民軍登上城頭，但後續沒有跟上，全被守軍俘斬。
這是整個圍城戰中最慘烈的一仗，這天攻守雙方都付出了重大犧牲。接下來，李自成軍穴城、爆破，開封城牆坍塌了數十處，但守軍頑強防守，城池仍然無法被攻克。守軍忙裡偷閒，也用重炮狙擊了李自成的帥帳，所幸李自成本人當時不在帳中。由於左良玉等軍趕來增援，李自成於正月十四日撤圍，第二次開封攻守戰，持續了二十天。
左良玉一直尾隨在李自成後面，但總是保持距離，也不進攻。高名衡在城裡守得艱苦，就指望左軍前來解圍，但左良玉慢得像蝸牛。高名衡忍不住責問他：「左將軍威震華夏，國家倚重為長城，可目前開封城危如累卵，您大軍近在咫尺，可怎麼老是不見人影呢？您胸有成竹，我們這些腐儒自然明白不了——不過萬一開封城陷，您將何以謝朝廷？」
左良玉回信訴苦：「我兵單弱。」這倒不全是託辭，左良玉雖然在明軍中算是比較強的一支部隊，但要和李自成決戰而勝之，確實沒有多大把握。他要貿然出擊失利，不但自己要倒霉，就是開封城也會丟得更快些。他只能耐心等待機會，等待李自成在開封城下師老兵疲，然後一戰破敵。
李自成自然明白左良玉的用心，所以毅然放棄圍攻了二十天的開封城，將左良玉引到偃城，然後突然回師將其全軍包圍。左良玉固守偃城，雙方激戰了十八天，李自成始終不能吃掉左軍，又打成了持久戰。
新任三邊總督汪喬年奉命率陝西部隊來援，汪不敢直撲偃城解左軍之圍，遂圍魏救趙，攻擊李自成設在襄城的老營。汪喬年在陝西任上剛挖了李自成的祖墳，故李自成對其非常怨恨，得信後立刻率全軍自偃城撤圍，將汪喬年包圍於襄城。汪喬年手下的三個總兵官賀人龍、牛成虎、鄭嘉棟不戰而逃，只留下汪喬年率步兵千餘人困守城池。偃城的左良玉在解圍之後，卻不及時援助給他幫忙的汪喬年，汪喬年苦撐了十幾天後，城破被殺。
三月，明清在關外的最後一次大會戰，持續了數年之久的松山之役，以明軍大敗結束，明軍主帥洪承疇被俘投降，總兵曹變蛟、巡撫邱民仰等人被殺，錦州守將祖大壽也隨即投降清軍，關外屏藩只剩下吳三桂鎮守的寧遠孤城。
五月初，李自成再度圍攻開封。崇禎命丁啟睿負責解開封之圍，丁督率左良玉、虎大威、楊德政、方國安四總兵來援，保定總督楊文岳也率部往會，明軍共集結兵力約十八萬人。崇禎同時啟用知兵的孫傳庭督陝西部隊出關夾擊李自