劉駿，字休龍，小字道民，宋文帝劉義隆第三子。生於元嘉七年（公元430年）秋八月。6歲時立為武陵王，食二千戶。元嘉三十年（公元453年）殺兄劉劭，即帝位。
劉駿自幼不得父皇的寵愛，故一直被授以外職，未任京官。10歲，被任為湘州刺史，又先後任南豫州刺史、雍州刺史。元嘉二十五年（公元448年），劉駿19歲，改授徐州刺史。後任兗州刺史、江州刺史等。元嘉三十年，當太子劉劭夥同劉濬謀反，演出了一幕子殺父的醜劇時，他正在遠離京師的五洲討伐「蠻」人。由於他手握重兵，而且又是文帝劉義隆的第三子，不管是從實力上看，還是從兄弟次序來看，都是當時決定時局變化的重要人物。
劉劭深知劉駿對他的威脅，密寫手書，令當時正在劉駿處諮詢軍略的沈慶之將其殺害。沈慶之來到軍府門外，求見。劉駿已猜知其謀，非常害怕，託病不見。沈慶之不由分說，推門而入。見到劉駿後，出示劉劭手書。劉駿見難以逃脫，不禁雙淚橫流，請求入內與母親訣別，然後一死。沈慶之見狀，忙將自己欲保劉駿討伐劉劭之意全盤托出，劉駿聽說，忙收淚起身再拜，說：「家國安危，皆在將軍。」當下二人計議已定，起兵討伐劉劭、劉濬。沈慶之馬上下令，內外勒兵，嚴陣以待。劉駿又倡議四方藩鎮共同舉義。一日，劉駿與眾僚佐計議起兵之事，府主簿、劉駿心腹顏竣認為：「今四方未知義師之舉，劉劭據有天府建康，若舉義諸軍首尾不能相應，則非常危險。宜待諸鎮協謀之後再舉事不遲。」沈慶之聽罷，臉色一沉，厲聲喝道：「今舉大事，而黃頭小兒皆得參與，怎能不敗！宜斬其首！」劉駿見狀，忙令顏竣向沈慶之拜謝認錯，沈慶之這才稍稍解怒，對顏竣說：「君只負責筆札之事吧。」劉駿當下決定，軍務悉由沈慶之負責。沈慶之為著名戰將，在他的指揮下，幾天時間裡，舉兵事宜全部準備停當，人們皆驚嘆，稱其指揮的是一支神兵。
一切就緒後，劉駿正式宣布誓師舉兵。其手下有名將沈慶之、柳元景、朱修之等，又令顏竣總錄軍府內外。荊州刺史南譙王劉義宣與雍州刺史臧質、司州刺史魯爽也同時舉兵響應。
劉駿率軍來到他的大本營潯陽（今江西九江市）後，令顏竣移檄四方，曆數劉劭之罪，號召四方舉兵討逆。州郡接檄文後，紛紛響應，四方兵起。南譙王劉義宣派臧質引兵至尋陽，與劉駿共同行動。四月，大將柳元景統寧朔將軍薛安都等12支軍從湓口出發，接著，劉駿與沈慶之率軍從潯陽直指建康。
劉駿大軍聲勢浩大，一路上朝廷命官紛紛歸降。自潯陽出兵以來，劉駿便重病在身，不能會見將佐，不論在陸路之室還是水路之舟，惟有心腹顏竣可以入見。顏竣忠心耿耿，將劉駿擁於膝上，精心照料起居。劉駿病勢沉重，不能決事，凡內外軍政大事需請示者，皆由顏竣決斷答覆，另外文教書檄之類也皆出自顏竣之手。顏竣還扮成劉駿，於每日晨昏去文帝靈前痛哭，故上至將帥，下至護衛甲士，皆不知劉駿病重，軍心穩定，士氣高昂。
大將柳元景經驗豐富，知所率部隊舟艦不堅，不利於水戰，乃從陸上挺進，不久，大軍至建康城外軍事要衝新亭，依山築壘。劉劭親自督戰，指揮水、步軍合精兵萬人，猛攻新亭。柳元景軍人人上陣，奮勇殺敵，劉劭軍敗，狼狽逃歸宮中。
接著，劉駿大軍進駐新亭，劉駿正式即皇位，大赦。任命劉義恭為太尉、錄尚書六條事、南徐州刺史，南譙王劉義宣為中書監、丞相、錄尚書六條事、揚州刺史，隨王劉誕為荊州刺史，藏質為江州刺史，沈慶之為領軍將軍，蕭思話為尚書僕射等，討伐劉劭有功者，一一加官封賞。
五月初，大軍攻克朱雀航，朝廷文武將吏紛紛爭相出城投降，蕭斌令所統帥隊伍解甲歸降。劉駿軍隨即又攻克東府和台城，劉劭慌忙逃入武庫井中，被隊副高禽活捉。劉劭與四子均被殺。
劉濬率左右數十人挾南平王劉鑠南逃，遇江夏王劉義恭。劉義恭將劉濬及三個兒子斬首。劉劭、劉濬父子皆暴屍於市，梟首於朱雀航。對劉宋皇室父子兄弟之間的互相殘殺，百姓中間流傳著這樣一首歌謠：「遙望建康城，小江逆流縈，前見子殺父，後見弟殺兄。」
劉駿以討伐弒君、弒父的劉劭、劉濬為名起兵，平定禍亂，榮登了皇帝寶座，又贏得了「忠」、「孝」的好名聲。然而，他卻對父皇劉義隆有著一股怨氣：不被父皇喜愛；當父皇欲廢太子劉劭而另立太子時，竟不曾考慮立在兄弟中排行老三的自己，反而傾向於立老四劉鑠。劉駿對此耿耿於懷，即位後的當年十月，便秘密派人將毒藥放入食物中，將父皇寵愛的劉鑠毒死。
劉駿懂得：正是由於自己在皇室中的地位，才得到諸王與將領們的擁戴。他決心避免別人利用皇弟、皇叔的身份起兵謀反。故而即位不久，便下詔改封叔叔劉義宣為南郡王，立劉義宣次子劉愷為南譙王，內調劉義宣為丞相、揚州刺史。劉義宣在荊州十年，財富兵強，不願進京，上表固辭揚州刺史和次子劉愷的王爵，劉駿無奈，只好另任命劉義宣為荊、湘二州刺史，劉愷為宜陽縣王。
劉義宣自認為誅討劉劭立有大功，又身為皇叔，驕恣不羈，獨斷專行，根本不把年輕的皇帝放在眼裡，認為自己不管有什麼要求，皇上一定都要滿足。朝廷所下制度，凡是他不同意的，全不遵承。對劉義宣的所作所為，劉駿雖非常不滿，但也只好暫且忍耐。
江州刺史臧質是武敬臧皇后之侄，自以為是世上難得的人才，足為一世英雄，故暗懷逆志。劉劭之亂時，他認為時機已到，欲推奉庸暗無能，容易控制的劉義宣，待事成之後再將其顛覆，自己獨掌朝政。由於劉義宣已奉劉駿為主，所以其謀未能得逞。在平定劉劭之亂中，臧質也立下大功，因此便居功自傲，自以為年長於劉駿，又是皇親國戚，對剛即位的劉駿很是不恭，州府之政刑慶賞概不咨稟。劉駿荒淫無道，姦淫了劉義宣留在建康的幾個女兒，引得劉義宣切齒痛恨，臧質聽說後，認為時機已到，勸劉義宣舉兵反。劉義宣的幾個腹心將佐也有富貴之心，希望依靠臧質的武力威名成就自己，所以紛紛勸劉義宣同意臧質之計。劉義宣覺得自己的兒子娶了臧質之女為妻，兩家為兒女親家，將來臧質不會與自己背道而馳，所以很放心，遂同意舉兵起事。孝建元年（公元454年）正月，劉義宣派人秘密趕往壽陽（今安徽壽縣）邀南豫州刺史魯爽於當年秋天共同舉兵。魯爽有勇力，作戰勇猛，但嗜酒如命，使者到時，他已喝得酩酊大醉，當日就糊糊塗塗地舉兵反叛。二月，劉義宣聽說魯爽已反，與臧質倉皇起兵並上表，稱皇上聽信小人讒言，今舉兵誅君側之惡。
劉駿接到劉義宣的上表，只覺眼前一陣發黑，想到劉義宣兼統荊、江、兗、豫四州兵力，威震天下，慌得不知如何是好，想奉自己所用的法駕器物前去迎接。竟陵王劉誕連忙勸阻說：「怎能將此座輕易交給別人！」劉駿只好作罷，待驚魂稍定，便連忙派兵遣將，準備迎敵。
大將沈慶之督諸將與魯爽交戰，斬殺魯爽，攻克壽陽。大將柳元景、王玄謨等率水陸大軍與劉義宣、臧質軍進行決戰，叛軍大敗，臧被殺，劉義宣被活捉，後被荊州刺史朱修之殺死。
平定劉義宣、臧質之亂後，劉駿心裡更加看清了威脅自己皇位的力量主要在皇室內，因此更加密切監視叔、弟們的一舉一動，對他們的制裁也愈加嚴厲無情。
劉駿的十弟武昌王劉渾，在平定劉義宣之亂後被任為雍州刺史。劉渾年輕，只有17歲，遊戲無度，與左右作檄文，自號「楚王」，改元永光，備置百官，以此取樂。長史將其手跡封呈給朝廷。劉駿一見，下令廢劉渾為庶人，徙往始安郡（今廣西桂林）；又派人狠狠責備劉渾，逼令他自殺才算完事。
為了削弱和制約王侯，劉駿欲制定一個裁損王侯權力的條例。江夏王劉義恭揣知其意，與竟陵王劉誕上奏，建議裁損王侯車服、器用、樂舞制度，一共9條。劉駿看了並不滿意，暗示有司上奏，增為24條。主要有：聽事不得南面而坐；內史、相及封內官長止稱下官，不得稱臣；罷官則不復追敬等。
在諸王侯中，劉駿最不放心的是六弟竟陵王劉誕。劉誕待人寬而有禮，與劉駿的荒淫無度形成鮮明對比。平定劉劭之亂時，劉誕在會稽舉兵，在東線進攻京師，立下大功。劉義宣反叛時，他又堅決反對劉駿奉乘輿法物迎劉義宣，其鎮定自若的大將風度為人所稱道，所以朝野人心暗中歸向於他。劉誕又多聚才力之士，廣畜精甲利兵，勢力大增。劉駿對他的名望和勢力感到害怕，對劉誕在兄弟中的次序也覺不放心：四弟劉鑠已死，五弟劉紹出繼給劉義真，劉駿之下便是劉誕了。因此，劉駿對劉誕既畏懼又猜忌，不願讓他居中央掌權，派其出鎮京口（今江蘇鎮江），仍嫌京口離建康太近，又派他鎮守廣陵（今江蘇揚州），任南兗州刺史。
劉誕知劉駿猜忌自己，暗地裡做自衛準備。大明三年（公元459年），北魏南侵，劉誕在廣陵修治城池，聚蓄糧草。這時，民