從一六四五年起，大西政權所面臨的局勢就逐漸惡化起來。四川各地的反革命勢力囂張一時，大西政權控制的地區逐漸縮小。就全國而言，李自成部義軍建立的大順政權被清軍摧毀了，南明弘光政權也跟著覆亡，民族矛盾已經上升成為國內的主要矛盾。
清政府為了實現其征服全國的野心，在東南和湖廣地區大舉用兵，企圖鎮壓大順軍余部和其他漢族士民的抗清鬥爭。而對於張獻忠則一再派人進行招降，妄圖不費一兵一卒便掠定四川。順治二年春，清陝西總督孟喬芳致書大西川北巡撫吳宇英，「令其說張獻忠投降」 。同年秋，清湖廣等地總督佟養和也派人「持書與告示往四川招撫張獻忠」 。張獻忠對清政府的招降嗤之以鼻，根本不予理會。當他發現吳宇英在廣元暗自組織反革命鄉勇，準備叛投清方時，便斷然派兵平叛，處死了這個反覆無常的官僚 。
於是，清廷改而採用軍事征討和政治招降雙管齊下的方針。順治二年十一月二十日，多爾袞任命駐防西安內大臣何洛會為定西大將軍，加派左翼固山額真巴顏、右翼固山額真墨爾根、侍衛李國翰等率兵前往陝西，「會剿四川，征討叛逆」 。同一天，又頒布了招撫張獻忠的詔書和告四川文武各官兵民人等的諭旨。詔書說：「張獻忠前此擾亂，皆明朝之事。因遠在一隅，未聞朕撫綏招徠之旨，是以歸順稽遲。朕洞見此情，故於遣發大軍之前，特先遣官齎詔招諭。……張獻忠如審識天時，率眾來歸，自當優加擢敘，世世子孫永享富貴，所部將領頭目兵丁人等，各照次第升賞，倘遲延觀望，不早迎降，大軍既至，悔之無及。」諭旨說：「凡文武官員兵民人等，不論原屬流賊或為流賊逼勒投降者，若能歸服我朝，仍准錄用。倘抗拒不服，置之重典，妻子為奴。開誠投順者加升一級，恩及子孫。有擒獻賊渠將佐者，論功優升，永同帶礪……。」
由於當時在陝西漢中等地的孫守法、趙榮貴、賀珍等部仍在堅持抗清鬥爭，牽制了何洛會等統率的清軍，使他們無暇進剿大西軍。順治三年正月，清廷又命肅親王豪格為靖遠大將軍，同多羅衍禧郡王羅洛宏、多羅貝勒尼堪、固山貝子吞齊喀、滿達海等，統率官兵前往四川征討張獻忠 。清軍在陝西先後擊破孫守法、趙榮貴、賀珍等部。大順軍劉體純部在這年正月，雖曾一度由河南鄧州攻入陝西商州，終因兵力不敵敗回湖廣。豪格等人在陝西粗定之後，就著手準備入川。
就在這個關鍵時候，大西軍內部發生了劉進忠叛變事件 戌年下。">。劉進忠原是大西軍驍騎營都督，據說其部下四川籍將卒較多。在階級鬥爭日益激化的形勢下，他的一名部將叛投了南明。劉進忠懼怕受到張獻忠的嚴厲懲罰，竟然率部倉皇出逃，先南奔重慶投靠明將曾英；不久又率部北移，同搖黃十三家中的袁韜部合營，自稱新天王。大約在順治三年十月間，他又派部將吳之茂往陝西向豪格投降，接引清軍入川 。
此時，張獻忠正處於內外交困、舉棋不定的境地。八月，他下令放火焚燬成都，帶領大軍轉移，打算丟掉四川另尋出路 。九月初八日，到達順慶（今南充市）。次日，攻克叛亂分子譙應瑞、馮有慶等人竊據的順慶府城。在這裡屯駐二十餘日後，又引兵移往西充縣境。
十一月，清軍準備就緒，迅速入川。二十六日在南部縣境從大西軍俘虜口中，得悉張獻忠的大營駐紮在西充縣鳳凰山下 。豪格密令昂邦章京鰲拜、固山額真准塔等率領精銳充為先鋒，自己則帶著滿、蒙軍隊隨後進發。清軍「銜枚疾驅，一晝夜行三百里」 ，於二十七日抵達西充鳳凰山。張獻忠當時擁眾數十萬，不但對於清軍的行動一無所知。而且直到清軍迫近，偵探一再報告清軍已經到來時，張獻忠還是不相信。等到清軍已經近在眼前，張獻忠才帶著少數隨從出營觀察，仍然沒有作任何戰鬥的準備。雙方隔著一條名叫太陽溪的水溝相遇。張獻忠被清兵箭中左胸，當即墜馬而死。關於張獻忠犧牲的情況，當時正在大西軍「皇營」（當作「御營」）中的外國傳教士有如下一段敘述：
「時在西曆一千六百四十七年正月初三日，二位司鐸到皇營欲見獻忠……。突有偵探隊某兵飛奔入營向長官報告，謂在營前高山上見有滿洲兵四五人，各騎駿馬，由山谷中迎面而來。獻忠聞報，即時震怒，欲將報信之兵正法。幸被人討保，未能加罪。獻忠未能深信滿兵竟敢至此。殊知滿兵大隊已匿營前大山反面矣。獻忠聞警不疑，以為謠傳。於是提訊昨日某逃官之夫人，歷半小時。又有探兵入營告急，謂滿兵馬隊五人已到營外對面高山矣。獻忠聞警，不問詳細，是否果系滿兵馬隊，隨即騎馬出營。未穿盔甲，亦未攜長槍，除短矛外別無他物，同小卒七八名，並太監一人，奔出營外探聽滿兵虛實。至一小崗上，正探看之際，突然一箭飛來，正中獻忠肩下，由左旁射入，直透其心，頓時倒地，鮮血長流。獻忠在血上亂滾，痛極而亡。太監見獻忠已亡，先奔回大營，高聲叫道：大王已被射死！聲震各營，一時大亂。各營軍隊不擊自散，各奔一方，各逃性命。」
清軍乘勢衝殺，大西軍由於變生意外，毫無戰鬥準備，被打得大敗，犧牲戰士數萬名，損失騾馬一萬二千餘匹 。其餘戰士在孫可望、劉文秀、李定國、艾能奇等大將的率領下急速南撤，經重慶、遵義轉入貴州，後來在雲南建立了著名的四將軍政權。在聯合南明永曆朝廷共同抗清的鬥爭中，大西軍余部仍然發揮了主導作用。
張獻忠犧牲了，在他領導下經過浴血奮戰建立起來的大西農民革命政權也被摧毀了。但是，他所開創的事業卻被大西軍將士繼承了下來。以李定國為代表的大西軍余部，在長達近二十年的抗清鬥爭中立下了豐功偉績，用鮮血寫下了可歌可泣的壯烈詩篇。
從表面上看，張獻忠的犧牲和四川的被清軍佔領，帶有很大的偶然性，可是這種偶然之中卻寓著必然。大西政權失敗的原因就在於：
一、張獻忠領導的大西農民軍，畢竟是封建社會中的農民革命武裝，他們不可能超越時代的限制掌握科學的階級分析方法，因而在地主階級策動的叛亂面前，用地域概念代替了階級區分，把四川官紳的敵對行為，誤認為是「蜀民」的忘恩負義，不加區別地濫加剿殺，結果造成了自己的孤立。在張獻忠施政的後期，出現了一種惡性循環：他越是感到孤立，就越加變得猜疑暴戾；而越是猜疑暴戾又更導致他不分良莠的屠殺，使自己更加孤立。自古以來，任何一支隊伍想要戰勝敵人，必需有兩個基本條件，即自身的團結一致和爭取最低限度的同盟者。大西軍在其後期基本上沒有同盟者，甚至作為大西政權賴以存在的基礎的普通農民，也在其所施行的暴力面前嚇得遠離而去，自身軍隊中的不穩定因素也日益增長。這正是大西軍在四川站不住腳的基本原因。
二、張獻忠和他的某些助手們過分迷信武力，似乎只要掌握了武力，其他都不在話下，無論是糧食、物資、地盤、兵源以至人心都可以輕易地取得。因此，他們不注意恢複社會生產，不重視維護社會安寧。在大西政權統治的後期，四川人民未能得到起碼的安居樂業、休養生息的條件。這固然同地主階級的叛亂有關，但張獻忠等人在客觀條件允許的範圍內，也並沒有作出多大的努力。一個擁有龐大軍隊的政權，只是建立在社會生產日益萎縮的基礎之上，它的前途就是不言而喻的了。
三、大西軍領導人的麻痹輕故，也是導致兵敗國亡的重要原因之一。明末農民戰爭的初期，各支起義軍由於力量遠遜於官軍，為了達到保存自己、相機出擊的目地，一直非常注意偵探敵情，避免行動的盲目性和遭受官軍的猝然襲擊。這個優良的傳統保持了相當長的時間。可惜的是，張獻忠（李自成也有類似情況）在自己的軍事力量對官軍佔了壓倒的優勢以後，就逐漸滋長了驕傲情緒。突出地表現為麻痹輕敵，不再兢兢業業，臨事而懼，好謀而成了。張獻忠、李自成的突然犧牲，都不是由於兵力削弱到連自己的領袖人物都保衛不了。相反，他們在犧牲時都還掌握著幾十萬大軍。只是由於麻痹大意，情況不明時硬充好漢，卒致以身予敵。這種無獨有偶的悲劇，給後世的人們留下了極為沉痛的教訓。