一六四四年九月，多爾袞把順治皇帝福臨由瀋陽接到北京，於十月初一日舉行了即位典禮。滿洲貴族在畿輔、山東、山西的統治逐漸穩定下來後，清廷便以為征服全國的時機已經成熟，遂決定大舉進兵。多爾袞等清廷決策人的胃口起初是非常大的，他們分兵兩路，企圖一舉摧毀西安的大順政權和南京的弘光政權。十月十九日，英親王阿濟格、吳三桂、尚可喜等由北京出發，準備先攻陝北，然後南下西安，鎮壓大順農民革命。途中把宣府、大同兩鎮降兵盡調隨征，「搜括無遺」 ，總兵力達八萬人。同月二十五日，豫親王多鐸、孔有德、耿仲明等統領另一支大軍南下，原計畫是收取江南。
就在清廷調兵遣將的前後，大順軍向河南懷慶地區發動了局部的反攻。十月十二日，大順軍兩萬多人由山西垣曲東下河南懷慶。「懷慶肘太行，踵黃河，為南北要道」 。大順軍連續攻克濟源、孟縣，「其鋒甚銳」 。清軍提督金玉和領兵出戰，被擊斃於柏香鎮。大順軍乘勝攻懷慶府城沁陽，清衛輝總兵祖可法火急趕入沁陽組織城守。
大順軍反攻懷慶、金玉和被擊斃的消息傳到北京，多爾袞大驚，不得不立即改變進軍南京的計畫，命多鐸先救懷慶，然後攻取潼關，同阿濟格夾攻西安。大順軍發動的懷慶之役，把清軍主力全部吸引到了自己這方面來，在客觀上延緩了弘光朝廷覆滅的時間。朱由崧、馬士英、史可法等弘光朝廷的決策人在清軍主力西向，山東、河南、河北等地兵力相當薄弱的時候，只是鼠目寸光地欣賞著清軍代為討平「流寇」，自己卻按兵不動，棄擲了進取山東、河北的良機。這不僅充分暴露了弘光朝廷仇視人民、認敵為友的反動本質，更重要的是給清廷提供了各個擊破的機會。
多鐸的大軍進抵懷慶後，大順軍兵力不敵，主動撤退。清軍從孟津渡河，十二月十五日進至陝州（今河南陝縣），大順軍張有曾部屯於靈寶城外，被清軍擊破。多鐸遂於二十二日進抵潼關二十里外立營。
李自成等大順領導人獲得清軍將攻陝北的消息後，注意力集中在加強陝北的防務 。這年冬天，大順軍便源源不斷地大批北調。史料記載：「順治元年冬十二月，李賊自同州過白水，北趨延安。戰敗，復奔白水。」 「自成遣其部偽侯劉、賀、辛、高等來援。已而，自成親至，率偽汝侯劉宗敏踞洛浹旬。」 這兩段記載彌補了一般史籍上的缺略，使我們知道當多鐸統率大軍正向潼關進發時，大順軍領導人才發覺根據過去情報作出的部署有問題，但自己已經陷入了南北夾攻的困境。《洛川縣誌》說，李自成、劉宗敏由西安北行至該縣後整整停留了十天。顯然是被清軍兩路來犯的形勢弄得進退失據，只好暫時不動，需等待進一步的消息後方能決定增援何方。這樣，原來準備在陝北迎擊清軍的戰略設想，隨著形勢的變化而不得不改變，使自己在戰局上完全陷於被動。由於阿濟格軍迂道蒙古土默特、鄂爾多斯部地方「索取駝馬」，進軍緩慢 ，而潼關的消息卻越來越緊，李自成才決定同劉宗敏等帶領增援部隊匆忙趕住潼關。
十二月二十九日，潼關戰役開始，劉宗敏先戰不利。次年正月初四日，劉芳亮統兵出戰，受到挫折。李自成「親率馬步兵拒戰」，也遭到多鐸部八旗兵全力反擊，大順軍再次失利，步兵損失很大。初五、初六兩日晚間，大順軍連續出擊，都沒有取得效果。初九日，清軍調來攻堅利器紅衣大礮，進逼潼關口，大順軍「鑿重壕，立堅壁」阻之。十一日，清軍先用紅衣炮轟擊，接著大舉進攻。在不利的情況下，大順軍仍然英勇奮戰，派出騎兵反擊，又分兵迂迴到清軍陣後突擊，竭力想扭轉戰局，但都沒有成功。
這時，北路阿濟格帶領重兵已由山西保德州渡過黃河，進入陝北。他留下一班投降將領圍攻榆林，自己則統兵南下。十二月十四日，清軍佔領米脂，慘無人道地將李自成故里李家跕和李繼遷寨的居民，不分老幼全部屠戮一空 。接著，便向西安推進。李自成在兩路清兵夾攻的形勢下，看到陝西的陷落已成定局，被迫帶著主力撤回西安。正月十二日，鎮守潼關的大順軍將領巫山伯馬世耀以所部七千餘人偽降，清軍佔領潼關。當晚，馬世耀派使者送密信給李自成，被伏路清兵截獲。次日，多鐸假說打獵，在潼關城西南十里的金盆坡口埋伏軍隊，旋又聲言舉行宴會，把馬世耀所部軍隊的馬匹器械全部解除。然後一聲號令，伏兵四起，七千多名大順軍將士統統被殺 。
潼關戰役是大順軍保衛西北地區的一次決定性戰役，經過十三天的激戰，因力量不敵以失敗告終。李自成知道守住陝西已無望，就在撤回西安的當天（正月十三日）決定放棄西安，取道藍田、商洛地區向河南轉移。這個決策是非常倉促的，因為估計潼關失守後多鐸所統大軍將很快進攻西安。當時，大順軍李過、高一功部還據守著榆林、延安；寧夏、甘肅、西寧也都還有駐軍。但是李自成考慮到在多鐸、阿濟格兩路重兵壓境的情況下陝西是支持不住的，如果向西撤退，勢必被清軍切斷同河南，湖北大順軍的聯繫，且僻處荒涼的西北一隅也沒有多大前途；南面是張獻忠控制下的四川，但由於一六四四年秋冬間大順軍同大西軍發生過正面衝突，李自成也不便向西南發展。因此向河南、湖廣轉移，去奪取弘光朝廷控制下的南方，憑藉這裡雄厚的人力、物力繼續進行鬥爭，便成了當時唯一的出路。
放棄西安時，李自成令權將軍、澤侯田見秀殿後，讓他把帶不走的糧食等庫存物資和官舍全部燒毀，以免資敵。田見秀卻以「秦人飢，留此米活百姓」 為由，沒有執行李自成的指示，只把東門城樓和南月城樓點燃，便趕來告訴李自成說已經遵命辦理。李自成遠望煙焰衝天，信以為實。田見秀所行的小人之仁，使清軍在西安得到了大量的補給，士飽馬騰，很快就追了上來。大順軍在轉移過程中得不到較充分的休整時間，同田見秀的錯誤是有一定關係的。
人們常常以為李自成從西安撤退時，是帶著西北地區的全部大順軍向河南、湖北轉移。實際上同他一起行動的只是大順政權的中央機構、李自成帶往增援潼關的軍隊以及西安地區的留守部隊，兵員總數只有十三萬左右。陝北、漢中、寧夏、甘肅、西寧的軍隊都還留在原地。等到李過、高一功部在陝北立腳不住被迫撤退時，西北地區已被多鐸、阿濟格部先後佔領，只有迂道會合鎮守甘肅的黨守素等部，取道漢中南下四川，然後順江而下。他們直到李自成犧牲以後，才在湖北同跟隨李自成，劉宗敏東下的大順軍余部會師。