崇禎十六年正月，李自成部義軍攻克襄陽、荊州、德安、承天等地，左良玉部不戰東竄，明王朝在湖廣的統治迅速瓦解。朱由檢心急如焚，把希望寄託於選拔一個有能力的大臣出任督師，組織有效的堵剿。他內定的人選是大學士吳甡，因為吳甡曾任過陝西巡按和山西巡撫，具有鎮壓農民起義的反動經驗。三月，在一次召對大臣時談到承天祖陵失守，朱由檢聲淚俱下地說：「朕不德，憂及陵寢」 ，接著便指責臣下調度失宜，暗示要另遣大臣出馬。包括吳甡在內的大臣們對當時局勢都心中有數，一個個只是叩頭引罪，卻毫無自告奮勇之意。朱由檢引而不發的策略沒有實現，只好在第二天再次召對時點名指定吳甡，他說：「自楊嗣昌死後，督師無人，致有今日。卿曩歷岩疆，可往湖廣督師，以圖恢複。」 吳甡表示自己不惜一死，願意出任督師。不過，他指出李自成等部農民軍聲勢浩大，左良玉部官軍「兵無紀律，不肯用命殺賊」，要想扭轉敗局，單派他孤身一人前往湖廣是無濟於事的，必須撥給他「精兵三萬，挑選敢戰之將統之南征。」具體方案是他先往南京，用直屬精兵脅制左良玉部，取得駕馭之權，然後促之西入湖廣，陝西三邊總督孫傳庭則統兵東出潼關，對農民軍展開東西夾剿。這個方案同朱由檢的意圖顯然存在很大的距離。在朱由檢看來，左良玉部兵多將廣，只要撫御得宜，自然會為朝廷賣命。三月十二日，他在文昭閣召見吳甡時說：「昨先生疏，欲需多兵，豈能猝集？南京隔遠，似不必退守。」 他還為左良玉的望風逃竄辯護說：「左良玉之退，亦由地方官不為措給糧餉，朕故加意激勸，留此一支勁兵助先生徂征半臂耳。」 他們的分歧在於吳甡認為左良玉的軍隊跋扈難用，他鑒於楊嗣昌、丁啟睿、侯恂督師時調度不靈的教訓，堅決要求朝廷撥給他三萬直屬精兵；朱由檢卻認為，在內外交困之時，抽調三萬精兵談何容易，放著左良玉的二十萬大軍不用更是失策。次輔陳演摸准了朱由檢的心理，從傍進言道：「督師出，則督撫之兵皆其兵也。」吳甡老大不悅，回敬了一句：「次輔讀書中秘，未諳軍旅，臣之請兵正為督撫無兵耳。」他列舉河南總督除了左良玉撥給的幾十名扈從外「並無一卒」，河南巡撫自從開封淹沒後止剩下標營一千多人屯駐河北（指河南省黃河以北的懷慶府一帶），湖廣巡撫在襄陽、承天失守後「兵盡死逃」，哪有什麼督撫之兵可供指揮 。這樣，在朝廷內部圍繞著吳甡督師的問題便出現了頂牛的局面。
朱由檢內心雖然很不高興，但他知道吳甡的意見不是全無道理，故決定先調兵一萬名隨督師南征。兵部尚書張國維建議抽調總兵唐通部七千人、馬科部二千人，另加京營兵一千，湊足一萬。可是，那時正值滿洲貴族軍隊深入畿輔、山東等地飽掠而歸，唐通部正奉命追擊，要等到遼東局勢暫告穩定以後才能依調南下。吳甡請調的軍隊沒有著落，遲遲不肯出京。朱由檢表面上敷衍說：「姑俟兵集啟行未晚也」，內心卻仍然希望吳甡能儘快趕往湖廣組織圍剿 。
到五月間，朱由檢的忍耐已經到了盡頭。陝西總督孫傳庭在朝廷的催促下，上疏表示即將統兵出關。次輔陳演又施展落井下石的詭計，一面提出唐通部官兵負有拱衛京師重任不可輕調，一面又以孫傳庭的「奮勇直前」同吳甡的畏葸不進作對比。朱由檢果然大怒，下令由孫傳庭接任督師，吳甡致仕回家。張獻忠部義軍攻佔武昌後，朱由檢遷怒於吳甡，八月以「故延師期，以致楚省不守，根本震鄰」的罪名，把吳甡逮捕來京 ，不久便發往金齒衛（今雲南保山縣）充軍。在封建社會裡，出將入相歷來被視為人臣最高的寵遇。吳甡的規避不前，表明明王朝已經處於風雨飄搖之中，連統治集團的核心人物都沒有多大的信心了。
朱由檢越是意識到自己的統治已經日薄西山，就越是倒行逆施，象輸紅了眼的賭棍一祥，把希望寄託於孤注一擲，妄圖僥倖取勝。他除了嚴令陝西總督孫傳庭領兵出關外，還力圖調動整個地主階級的力量同起義農民決戰。崇禎十六年四月，朱由檢下令對各地結寨自雄的地主武裝赦罪錄功，宣布「但能擒斬偽官即與授職，能收捕賊徒即與給賞，能破賊恢城獻俘者即行超擢，斷不逾時。」 六月又頒發賞格：有能擒李自成者賞給白銀一萬兩，封爵通侯；能擒張獻忠者賞銀五千兩，官極品，世襲；其他按「功勞」大小分別給賞 。為了欺騙群眾，朱由檢又一次地玩弄口惠而實不至的把戲，宣布「免河南五府田租三年」，以體現「朝廷德意」 。當時河南五府已經處於農民政權管轄之下，明政府根本不可能到那裡去徵收租稅。這種拙劣的宣傳手腕能收到多大的效果也就可想而知了。