張獻忠佔領武昌後，正式建立了大西政權，武昌附近地區也都派設了官吏，似乎有守土之意。然而，兩個月以後他卻率領大西軍主力向湖南進軍了，武昌等處只留下很少一點軍隊，隨同地方文職官員駐守。這種似守似棄的做法，很可能同他與李自成的矛盾有關。早在這年正月，李自成就已經佔領了隔江相望的漢陽府，武昌就象囊中之物一樣唾手可得了。只是為了解決內部的統一，李自成又回到襄陽，去處理羅汝才、賀一龍的問題，推遲了渡江收取武昌。正是在這個時候，張獻忠由安徽西進，一舉拿下武昌，接著便宣布建立大西政權。這無異於是同三月間李自成在襄陽建立的政權分庭抗禮。何況，張獻忠的輕取武昌，同左良玉部在李自成的追擊下棄城逃往九江有密切關係。這兩位互不相下的農民軍領袖，在相距不過幾百里的地方各自建立中央政權，又都在江、漢地區擴展地盤，任命官吏，勢必導致雙方關係日趨緊張。當時，張獻忠的兵力遠不如李自成，為了保持自己的獨立性，避免雙方矛盾激化而發展成農民革命營壘內部的火併，率師遠走高飛，另行辟疆拓土，就是很自然的事了。不過，張獻忠主力轉移以後，李自成由於已經得到明陝西總督孫傳庭即將出關的情報，立即調兵遣將北上河南，準備迎敵官軍，因而沒有向武漢地區發展。這就給原先望風逃竄的官軍左良玉部以捲土重來的機會。他派兵佔領了武昌地區，向明朝廷大肆吹噓自己「恢複」之功。可是，當時的一個明朝官僚就指出：「左帥雖遣前鋒收復武、漢、黃三府，而皆是獻賊殺掠搜劫之餘，空城僅存，委而去之，非雲戰勝攻取也。」
崇禎十六年七月，張獻忠命張其在帶領一支軍隊同巡撫謝鳳洲 守武昌，自己則統率大軍向南移動。先破咸寧、蒲圻 ，向湖南嶽州（今岳陽）進發。明偏沅巡撫李乾德同總兵孔希貴領兵二萬守城陵磯，不久退到岳州，打算憑城抗拒。八月初五日，獻忠率義軍二十萬圍攻岳州。李乾德見勢不妙，同監軍道許璟帶著軍隊逃往長沙。起義軍遂佔領岳州，打開了入湘的門戶。接著，張獻忠揮師南下，於八月二十三日進抵長沙。明偏沅巡撫李乾德、湖廣巡按劉熙祚和總兵孔希貴，擁簇著封在長沙的吉王和從荊州避難而來的惠王逃往衡州（今衡陽），投奔桂王。二十五日，明副總兵尹先民、何一德領著所部官軍投降。義軍佔領長沙後繼續向衡州推進。明惠王、桂王在官軍保護下經永州逃往廣西；吉王也在武將湯執中、楊國棟擁簇下逃到廣東連州，不久病死 。張獻忠乃以長沙、衡州為基地，分兵收取湖南郡縣。到這年冬天，大西軍幾乎佔領了湖南全省（湘西少數縣分除外）。接境的廣東北部州縣也人心動搖，地方官府陷於一片風聲鶴唳、草木皆兵的混亂當中。大西軍的檄牌傳到連州，韶州府的明朝官僚嚇得雞飛狗走，知府逾城而逃，南贛兵備道王孫蘭自縊而死 。其實，大西軍當時還顧不上廣東，只在連縣境內的星子等處派設了官員。
當張獻忠部義軍席捲湖南郡邑的時候，江西人民也聞風而動，迫切希望在大西軍的支援下，擺脫明政府的反動統治。萬載縣的棚民首領丘仰寰、盧南陽等首先起來響應，歸附大西政權。十月初五日，丘仰寰帶領部眾攻佔袁州府城（府治宜春縣）。明將左良玉遣副總兵吳學禮統兵五千從九江來爭奪袁州。丘仰寰部下的兵卒缺乏作戰經驗，支持不住，袁州重陷敵手，丘仰寰本人也被俘遭到殺害 。明軍重占袁州後，到處奸淫擄掠，濫施屠戮，使當地人民遭到極大的災難。史籍中記載頗多，僅舉例以見一斑：
「宜春江東居民某，左兵入其鄉搜眾山，所匿之人盡殺之。或一兵而索貫數十人頭者。入某居任其炮烙淫殺，眾以為官兵不敢犯。某曰：『殺人者賊也。天下豈有官兵殺人之理乎？願棄所居與眾燔之，庶可稍緩旦夕，不然無噍類矣。』於是眾從其約，夜執械負薪圍燔之。兵見火起，以銀撒地曰：『取金』。某曰：『此誘我也。』儘力燒殺之。遂各據飛劍潭以自守。潭上一帶倖免左兵之患。」
其他地方的群眾也紛紛「屯結山險，以拒官兵」 ，出現了「兵民仇殺」的局面。這時，大西軍參將畢登雲領兵由萍鄉而來，「士民牛酒迎賊，路相屬」 。十月二十五日，張其在所統主力也由瀏陽、萬載進抵袁州。袁州的士民欣喜異常，在大門上書寫了「順天救民」字樣，「造冊迎賊」 。張其在整隊進入袁州，分兵佔領府屬各縣。大西政權決定把萬載縣改為龍城縣 。
收復袁州的前後，大西軍還向贛中重鎮吉安進攻。明政府分巡湖西副使岳虞巒正在郊外閱兵，聽說起義軍來了，官兵亂成一團，頓時逃散。岳虞巒慌忙換上老百姓的衣服逃命。署吉安府事通判朱奉釒黽、吉安府推官韓自將也跟著一鬨而散。十月十八日，大西軍佔領吉安府 ，分兵收取吉水、永新、安福、太和諸縣。義軍尚未到達的縣分，當地人民都急不可耐地等待著義軍，有如大旱之望雲霓。峽江縣民自發地起來把知縣拘捕，關閉城門，準備迎接義軍。明江西總督呂大器帶著官軍到來，被峽江縣民遮殺若干，奪去了八匹馬。呂大器無可奈何，乃生一狡計，派出官軍冒充「八大王」張獻忠的隊伍。峽江縣民失察輕信，開門出來迎接，獻上縣印、馬二十五匹和大批糧草。官軍騙賺入城後立即撕下偽裝，對嚮往義軍的群眾大肆屠戮，舊的統治秩序又全盤恢複了 。