崇禎十六年初，李自成部義軍已經佔領了孝感、漢川和漢陽府，兵鋒直逼武昌。明軍大將左良玉望風遠竄，帶著軍隊順江一直逃到池州（今安徽貴池）。這樣，湖北境內的官軍兵力自然十分單薄。李自成當時正處理了羅汝才和賀一龍的問題，需要對部隊進行整頓和改編，暫時顧不上東取武昌等地。張獻忠部義軍就是在這種有利的時機下從安徽潛山一帶西入湖廣的。
這時，湖北麻城縣豪紳地主家的奴僕們受到農民起義的影響，紛紛組織起來，為擺脫世世代代受奴役的地位而鬥爭。里民明承祖和奴僕洪樓先組織了「里仁會」和「直道會」。地主豪紳們也鳩集武裝準備運用暴力進行鎮壓。會眾們推派湯志去安徽潛山縣邀請義軍。張獻忠大喜，立即率部西馳，先後攻克黃梅、廣濟、蘄州。三月初五日，攻克蘄水，張獻忠下令把寄寓城中的熊文燦家屬全部處斬 。進抵黃州時，州人張以澤事先召集群眾歡迎義軍，生員李時榮也「拜馬首降」 。四月初六日，義軍進入麻城。張獻忠宣布改麻城縣為常順州，任命諸生周文江為知州，湯志為游擊將軍，統四千人守衛地方 。這是張獻忠部義軍建立地方政權的開始。張以澤和李時榮建議渡江進取武昌，並招集星辰湖的漁民準備船隻。張獻忠採納了這個建議，起義軍遂向武昌前進。
崇禎十六年初夏，明朝的江漢重鎮武昌已經岌岌可危，西面是李自成部重兵壓境，東面是張獻忠部兼程而來。武昌城內一片混亂，缺兵缺餉，朝不保夕。分封在這裡的楚王，累世搜括，積聚了龐大的財富。省城裡留下的文武官員唯一的指靠，就是希望楚王朱華奎拿出錢來養兵設防。湖廣布政使司、按察使司和都指揮使司的官員們齊集王府，跪在朱華奎面前請他借給幾十萬兩銀子充作軍餉。家居的原任大學士賀逢聖也面見朱華奎，商量措餉事宜。朱華奎卻叫人搬出洪武年間分封諸子時賜給楚王的一張裹金交椅，說道：「此可佐軍，他無有！」賀逢聖絕了指望，哭著出府 。直到形勢十分危急之時，朱華奎才拿出金錢來，收募從承天（令鍾祥）、德安（今安陸）逃竄而來的散兵游勇，指定楚府長史徐學顏統領，號稱楚府新兵，不讓其他文武官員插手。實際上這批「新兵」，全是敗在李自成義軍手下的驚弓之鳥，根本沒有什麼戰鬥力。
五月初五日，張獻忠部義軍的先頭部隊從團風洲渡江，克武昌縣。二十三日，獻忠全軍自鴨蛋洲南渡。二十九日進攻武昌府城。明道臣王揚基眼看形勢不妙，同武昌府推官傅上瑞棄城逃跑。楚府新兵隨即大開保安、文昌二門投降。義軍入城後活捉朱華奎，「盡取宮中金銀各百萬，輦載數百車不盡。」張獻忠見了不禁嘆息道：「有如此金錢不能設守，朱鬍子真庸兒！」 下令把朱華奎扔進河中淹死 。賀逢聖被俘後，張獻忠以其劣跡不著，釋放回家。賀卻說，「我大臣，不可苟活」，自己跑到滋陽湖王會橋投水而死 。
張獻忠佔領武昌後，即正式建立大西政權，主要的措施有：改省城為京城，鑄西王之寶；改武昌府為天授府，江夏縣為上江縣。張獻忠住進楚王府，門前樹立兩面大旗，上面寫道：「天與人歸，招賢納士！」；武昌九座城門也都樹起兩面旗幟，上寫：「天下安靜，威鎮八方」 。
在政權機構方面，中央設六部、五府；京城設五城兵馬司；升常順州知州周文江為兵部尚書，以張其在為總兵前軍都督。地方以李時榮為巡撫 ，謝風洲為守道，蕭彥為巡道，陳馭六為學道，均頒給敕印。以周綜文為天授府知府，沈會霖為漢陽府知府，黃元凱為黃州府知府；此外還任命了二十一個州縣的官員，分別給以官印，賞給白銀一百兩或幾十兩。張獻忠的大西政權，在官制上基本沿襲了明朝的名稱；李自成建立的政權則作了一些更改，如六部改稱六政府之類。這是兩個農民革命政權在形式上的區別。
開科舉，重學校，是大西政權中值得一書的事情。由於各級政權建立了起來，需要許多知識分子。張獻忠為了爭取他們為農民政權服務，曾經一再舉行開科取士。如在武昌派監軍李時華主持考試，錄取了二十人為進士，授州縣印官（即正官）；四十八人為廩膳生，授府州縣佐 。六十歲的漢陽人陳珏還中了狀元 。參加考試的士子相當踴躍，史籍記載，「偽提學試士，士往試者亦十二三，其高第即授偽官，亦有稍稍能筆墨者趨如鶩焉。」 張獻忠非常重視學校，除了任命學道等專職官員負責管理外，自己還親臨視察。文獻中保存著當時一個擔任大西政權教授的人出的告示：「偽教授龍貫示曰：西王以七月十五日幸學，諸生其先期齊集。考古天子幸辟雍儀注，以不負西王，矢其文德，洽此四國至意，勿忽。」
此外，大西政權還曾發銀賑濟饑民 。由於張獻忠在武昌只停留了兩個月就率軍南下了，這段時間裡在經濟方面採取了些什麼措施，所見到的記載很少。兵餉來源，大概是依靠沒收明宗室和官僚地主的財產籌集的。當時張獻忠起義軍兵員不多，政權機構規模也還比較小，財政問題尚不難解決 。
舊史籍中，關於張獻忠佔領武昌後的記載，多有誣衊不實之辭。如《綏寇紀略》說大西軍破城之後，將「男子十五以上二十以下錄為兵，余連項就戮，賊持刀者腕為脫，乃佯開漢陽門縱之去，門逼水，人囂呼蹈籍，鐵騎圍而蹙之江中，自鸚鵡洲達於道士洑，浮胔蟻動，水幾不流逾月，人脂厚累寸，魚鱉不可食」，簡直描繪得慘絕人寰。又說義軍盡把漂亮的婦女編入「婆子營」，「收其值，給軍用」 。可是，吳偉業在同書的另一個地方卻不得不承認：「初，獻忠踞武昌，有大志，故於屬城不甚殘殺。嘗題詩黃鶴樓，令其下屬和。詐收人心，發金以賑武昌，漢陽難民。」這段話倒是多少透露了一點當時的實際情況 。