崇禎十四年正月初四日，張獻忠、羅汝才部義軍從巴州起營，攻克通江縣，取道達州，打算沿進川時的舊路東出湖廣。明督師大學士楊嗣昌一面命令總兵猛如虎等加緊追擊，一面連續九次檄調駐紮在湖北鄖陽地區的左良玉部進川堵截。正月十三日，起義軍進至開縣黃侯城 時，被猛如虎所統官軍追上。當時官軍業已「人馬睏乏，多不能前」，有的將領主張休息待次日再戰。猛如虎和參將劉士傑求功心切，認為好不容易才追上義軍，如若耽擱一天起義軍又走遠了難免貽誤戰機。於是，不顧士卒疲憊，下令直前搏戰。雙方戰況非常激烈。張獻忠登高一望，見追上來的官軍數量不多，沒有後續部隊，乃揮眾衝殺而下，把官軍包圍在內。義軍戰士人人勇氣百倍，呼聲震天，衝鋒直前。官軍抵敵不住，亂成一團，參將劉士傑被擊斃，猛如虎潰圍脫逃，其子猛先捷、侄兒猛忠矢盡弦折，拔刀自刎。官軍經過這場惡戰之後，元氣大損，再也無力追趕了。而奉調入川夾剿的左良玉卻由於對楊嗣昌積恨甚深，對發來的九次檄令置若罔聞。待義軍即將由四川東出湖廣時，他竟拉起隊伍開往陝西興安，「若相避者」 。張獻忠、羅汝才部義軍在毫無阻攔的情況下，順利地出夔門（今奉節縣）經巫山進入湖北。正月二十五日攻克興山，殺官軍守將吳國懋、知縣劉定國 。東進至當陽縣時，探得襄陽城內官軍守備單薄，乃定計奇襲。張獻忠親自率領輕騎一日一夜賓士二百里，到達襄陽附近，命部將率二十八騎偽裝成官軍，拿著繳獲來的楊嗣昌調兵文書混入城內 。二月初四日夜半，埋伏在城內的義軍將士放火為號，趁亂襲擊駐防官軍，城內頓時雞飛狗走，鼎沸起來。天明以後，起義軍主力一到，即佔領了襄陽。明襄王朱翊銘被活捉。獻忠坐於襄王宮中殿上，給朱翊銘一杯酒，說道：「吾欲斬嗣昌頭，而嗣昌遠在蜀，今當借王頭使嗣昌以陷藩伏法。王其努力盡此一杯酒。」 把他拖到襄陽西城樓上處斬，又殺襄藩貴陽王朱常法等。義軍打開監獄，救出了瑪瑙山戰役中被俘的軍師潘獨鰲和獻忠妻妾。獻忠下令沒收襄王宮中的全部財產，「發銀五十萬以賑饑民。」
張獻忠、羅汝才部義軍的出川和攻克襄陽，同不到一個月前李自成部義軍的攻克洛陽，是明末農民戰爭史上劃時期的里程碑。它們標誌著明廷組織的反革命圍剿已經全盤破產，戰爭的主動權開始轉移到起義農民方面。那位顯赫一時的督師、大學士楊嗣昌，這時也已經完全絕望。他在給湖廣巡撫宋一鶴的信中哀鳴道：「天降奇禍，突中襄藩。仆嘔血傷心，束身俟死，無他說矣。」 三月初一日，楊嗣昌死於湖北沙市徐家花園 ，結束了他的反革命生涯。
農民起義的勃興，在統治集團內部激起了一陣軒然大波。明廷官員如兵科都給事中張縉彥、吏部尚書李日宣，左都御史王道直等紛紛上疏，「極言樞輔之惡」 ，要求追究楊嗣昌的責任。朱由檢因為楊嗣昌是自己力排眾議，特簡奪情委以重任的，大小臣工的群起責難，有損他的「明主」形象。於是，他把六部九卿、科道等官召進宮內，宣稱：「楊嗣昌系朕簡用，用兵不效，朕自鑒裁；況尚有才可取。」接著他訓斥上疏的臣工是「大家排斥，意欲沽名。……本該重治，爾等又說朕庇嗣昌，姑饒這一遭。」 廷臣們見皇帝護短，只好緘口不語。不久，楊嗣昌的死訊傳來，朱由檢接受兵部尚書陳新甲的建議，任命陝西三邊總督丁啟睿接替督師，起用因事下獄的原兵部尚書傅宗龍繼任陝西三邊總督，負責追剿農民起義軍。此後雖多次易馬，卻再沒有一個人能夠像楊嗣昌那樣得到朱由檢的信任了。