張獻忠、羅汝才等獲悉楊嗣昌出馬督師後，預感到將有一場惡戰，就把隊伍帶進深山。楊嗣昌在襄陽籌划進剿時，張獻忠部已由湖北西進，轉入陝西、四川交界地區；羅汝才、過天星等部則活動於南樟、房縣、興山、遠安一帶。楊嗣昌秉承朱由檢關於集中力量首先打擊張獻忠起義軍的指示，於崇禎十三年閏正月檄諸道進兵，命陝西總督鄭崇儉率領副總兵賀人龍、李國安的軍隊從漢中西鄉入川。他估計圍剿開始以後，張獻忠將率部折入陝西，因此命令左良玉以主力駐於陝西興安（今安康）、平利，另遣偏師三千人入蜀參加追剿。左良玉不同意這個部署，認為把主力留在興安、平利，只遣偏帥追剿，未必能夠奏效，而張獻忠部未必會北入陝西；萬一向西進入四川成都平原就難以控制。因此，他拒絕執行楊嗣昌的命令，在二月初一日帶著部下兵卒由漁渡溪進入四川。楊嗣昌對左良玉擅自違反自己的節度很不滿意，把左良玉的申文轉報崇禎皇帝，意思是立此存照，打了敗仗也同自己無關。
二月初七日，左良玉所統主力和陝西官軍，同張獻忠部義軍在四川太平（今萬源縣）瑪瑙山遭遇。義軍據守山頂，準備迎敵。左良玉由於新受命為大將，求功心切，在察看了地形險易後，下令由他自己統率的軍隊擔任中路和右路，陝西兵為左路，以擊鼓為號，同時發動進攻。起義軍雖然拚命反擊，終因力量不敵，被官軍攻上山頭，老營也遭到襲擊。獻忠大敗，部卒犧牲了三千五百多人。他自己用的鐫有「天賜飛刀」字樣的大刀，刻有「西營八大王承天澄清川岳」字樣的虎符、鏤金龍棍，令旗、令箭、卜卦用的金錢以及妻妾敖氏、高氏等七口都被官軍擄獲。十反王楊友賢投降。獻忠的軍師潘獨鰲躲在樹林里也被官軍搜獲。楊嗣昌命令把敖氏、高氏和潘獨鰲關進襄陽監獄，飛章向朝廷報捷。朱由檢得報後欣喜異常，除了頒發賞銀等物以外，還命新任兵部尚書陳新甲制定將領立功賞格，催促楊嗣昌乘勝進軍 。
三月初九日，陝西官軍賀人龍、李國奇部在韓溪寺 又大敗張獻忠起義軍。起義軍陣亡一千三百人，獻忠部將左營一條龍（薛成才）、右營順天王（賀國現）領著兩千多人投降。次日，官軍追到鹽井，起義軍又損失六百五十一人，前營二隻虎帶著一千多人投降。但這時張獻忠部仍有相當實力，在西撤途中將四川官軍張令部六千人包圍在柯家坪，直至湖北官軍趕到後，獻忠才解圍而去。三月十五日，陝西官軍又追殺起義軍於木瓜溪，義軍戰士犧牲了一千二百多人。張獻忠在連遭重大挫折以後，領著殘兵敗卒進入荒山野嶺，躲過官軍的追剿。
就當時的形勢來說，張獻忠的處境是十分險惡的。楊嗣昌毫不掩飾自己洋洋得意的心情，多次在給朝廷的奏疏和給其他官僚的信函里，預言張獻忠的被「擒斬」已經指日可待。然而，同他的預料相反，張獻忠部義軍終於度過了難關，在崎嶇的征途上又勝利前行了。這裡的原因有三：一是張獻忠和他的忠實部下，沒有因為敵人的強大和自己的屢遭挫折而悲觀失望；二是山中的老百姓給了義軍以很大的幫助，他們不僅拿出了食鹽、糧草等生活必需品支援起義軍，還對官軍封鎖義軍的行蹤，幫助起義軍探聽官軍的動向；三是統治階級內部的矛盾逐漸激化，使他們不可能齊心合力地追剿起義軍。
前兩個原因比較明顯，這裡著重談談第三個原因，即統治集團內部文官武將之間矛盾的激化。瑪瑙山戰役以後，左良玉神氣起來，認為自己在這次戰役中立下大功，是違背楊嗣昌的部署才取得的，從此就不把楊嗣昌放在眼裡。楊嗣昌命他乘勝追擊，他偏按兵不動。楊嗣昌親筆寫信給他曉以利害：
「聖意所重，全在逆獻一人。深箐四壁，險峻難逃。將軍在彼，嚴督窮搜，斷可必得。今雲十二日引兵而還，何耶？想窮谷無糧，大兵難駐。將軍必不得已而為此。或張應元、汪雲鳳亦能辦此則幸矣。萬一不能，而逆獻終逃不獲，將奈之何？將軍萬萬再畫必然之策，勿膠奇正之言，果大兵回興，須駐彼調度，期擒渠而止。毋令旁觀忌嫉之夫謂賊在掌握而復縱逸為患也。」
左良玉對此置之不理，仍然「高卧竹溪、屢檄不動，不肯協心窮搜深箐。」 楊嗣昌本來就性情偏狹，不能忍受別人的輕視，更主要的是急於抓到張獻忠以便向朝廷請功，因此對左良玉大為不滿。他在憤懣之中寫信給兵部尚書陳新甲，商量用陝西總兵賀人龍代替左良玉掛「平賊將軍印」。陳新甲即據以入告，取得了朱由檢的同意。朝命下達之後，楊嗣昌又猶豫起來，他知道臨陣易將，兵家所忌，何況無論在聲望上還是在實力上，賀人龍都不能同左良玉相比。於是又請求朝廷收回成命。這種用大將如兒戲的做法，反映了明廷內部的重重矛盾。左良玉聞訊之後，對楊嗣昌極為反感；賀人龍因為楊嗣昌透露過將任命他為大將正滿心高興，不料楊嗣昌出爾反爾，事情中途變卦，也懷恨在心。這樣，由於楊嗣昌心地偏狹和行事笨拙，大將沒有換成，反而弄成兩面不討好，便他操縱的這部反革命機器，愈來愈運轉不靈了。張獻忠充分地利用了統治集團的內部矛盾，率領部眾偃旗息鼓從山間小路返回湖北興山、房縣地區。
這年七月，羅汝才、白貴（小秦王）、武自強（混世王）等部在興山縣豐邑坪被京營官兵和湖廣官兵擊敗，陣亡士卒三千三百人。十三日，白貴、武自強、張自秀（張胖子）率部眾四千人於羊角寨投降。羅汝才感到兵單勢孤，乃於十九日同張獻忠部合營於白羊山 。兩人商議後認為官軍主力雲集湖北，只有進兵四川才有前途。於是，兩部義軍合力向四川挺進。楊嗣昌得到報告，決定自己親赴四川，「壓賊折楚，一鼓可完。」 不料川軍方國安部由於前任總兵羅尚文「虛冒剝削」，以致士兵「衣甲器械藍縷朽蔽，全不堪戰」。起義軍進抵大昌，楊嗣昌檄調方國安部「迎頭截擊」，方部未至而義軍已渡過昌江進抵凈堡。這裡原有川將張奏凱領兵五千據守，聽說義軍到來嚇得魂不附體，避上高山，使義軍不戰而過。楊嗣昌聞訊後氣得連聲抱怨川兵「毫無足恃」，以致「山川絕險」而起義軍卻「如履坦途」 。