楊嗣昌奪情視事以後，一直擔任兵部尚書。崇禎十一年六月，他和程國祥、方逢年、蔡國仕、范復粹同時入閣任大學士，「仍帶管兵部事」 。崇禎十二年八月，新任兵部尚書傅宗龍抵京。楊嗣昌移交部務後，上疏請罪。朱由檢在二十二日批示：著楊嗣昌「回閣佐理」。楊嗣昌為了表示自己的謹慎小心，再次上疏請罪。儘管疏中毫無自請督師的意思，朱由檢卻在二十五日批示道：
「輔臣屢疏請罪，誠懇愈如，尤見守法振玩至意。目今叛寇猖獗，總理革任，以輔臣才識過人，辦此裕如，可星馳往代，速盪妖氛，救民水火。凱旋之日，優敘隆酬。仍賜尚方劍督師，各省兵馬自督、撫、鎮以下俱聽節制，副、參以下即以賜劍從事、其敕印等項，速與辦給。」
這是明廷命楊嗣昌出京督師的第一個文件。三天以前，朱由檢還手詔楊嗣昌回閣佐理，轉眼之間卻派他出馬督師，而且連許可權範圍以至頒給劍敕等具體事務都作了明確規定，使楊嗣昌毫無推託的餘地。這正是朱由檢的特殊御下之道。
經過幾天的準備，楊嗣昌被授予禮部兼兵部尚書、東閣大學士的官銜就任督師，簡稱督師閣部或閣部。九月初四日召對時，朱由檢說：「剿賊事前已面諭，又有敕書，還有一事要緊，特召卿來密諭。」密諭的內容就是強調，「張獻忠曾驚祖陵，決不可赦，其餘剿撫互用」 。朱由檢的「密諭」對楊嗣昌督師期間的軍事部署規定了根本方針。這是因為他考慮到明政府手中的兵力有限，要同時對付各部起義軍顯然力不從心。至於集中力量打張獻忠部，是由於張獻忠谷城再度起義，打破了明廷的撫局，使他恨之入骨。同時也因為張獻忠部是當時義軍中最強的一支，如能夠把張獻忠部殲滅，其他各部就比較容易對付了。至於說張獻忠「曾驚祖陵」因而決不可赦，只不過是一種飾詞而已，否則就無法解釋准許張獻忠在谷城「受撫」。
朱由檢對軍事部署作了指示以後，又說道：「輔臣督師，事不常有，今寫數字賜卿。」回頭命太監捧過他的親筆題詩賜給楊嗣昌，詩云：
「鹽梅今暫作干城，上將威嚴細柳營。一掃寇氛從此靖，還期教養遂民生。」
楊嗣昌感激涕零，於九月初六日離開北京前往襄陽。十月初一日到達襄陽，即同革任總理熊文燦、太監劉元斌、巡撫方孔炤、總兵左良玉、陳洪範等人會商軍務。
楊嗣昌的出任督師，表面上氣派很大，實際上並沒有什麼良謀奇策，不過按照朱由檢的剿撫兼用的「密諭」行事而已。他調兵遣將，一心想打垮張獻忠部，而對於包括羅汝才在內的其他各支起義軍則盡量施展招降詭計，妄圖分化瓦解。當時李自成的部眾很少，去向又不明，楊嗣昌並不把他看在眼裡。為了達到剿滅張獻忠部義軍的目的，楊嗣昌認為必需集中兵力，改變過去進止不一的局面。因此，他在十月初五上疏，建議任命左良玉為「大將」，掛「平賊將軍印」，賦予指揮其他參與鎮壓農民起義的各鎮總兵的權力。他說：「必立大將一員，總統諸部，聽其指麾，共臣謀畫，轉行調度。而後以威眾則無不服，以用眾則無不調，以殺賊則罔不摧，以平賊則罔不效。臣之不材，不敢方古裴度，而行間李愬，則良玉亦或庶幾。」 楊嗣昌推薦左良玉為大將是出於這樣的考慮：他自己儘管位高勢重，畢竟是文官，為了防止武將跋扈，調度不靈，需要籠絡一員實力最強的將領充當助手。而左良玉在當時諸將中比較能打仗，聲望也比較高。楊嗣昌希望通過破格重用，使左良玉感激用命，同時依靠左部兵力挾制其他將領。由於左良玉在播箕寨戰役中丟失了總兵關防，成了無印之官。楊嗣昌向崇禎建議，把藏在內府的「平賊將軍印」頒發給左良玉，並賜給敕書一道，明確規定左良玉的許可權。朱由檢言聽計從，一一核准。
在部署軍事圍剿的時候，楊嗣昌還展開了一場政治攻勢。他在崇禎十二年十二月，刻榜懸賞通緝張獻忠，榜文上畫著張獻忠的頭像，書《西江月》一首，詞云：
此是谷城叛賊，而今狗命垂亡。興安、平利走四方，四下天兵趕上。
逃去改名換姓，單身黑衣逃藏。軍民人等綁來降，玉帶錦衣升賞。
榜尾大書賞格：「能擒張獻忠者賞萬金，爵通侯。」 榜文在湖北、河南、陝西、四川等地到處張貼，張獻忠看到以後，笑道：「營中有獲嗣昌者賞銀三錢」 ，對這個位極人臣的督師閣部表示了極大的輕蔑。