鳳陽被起義軍攻克之後，朱由檢氣急敗壞，嚴令追查責任。結果鳳陽巡撫楊一鵬被處死列，巡按鳳陽御史吳振纓遣戍，守陵太監楊澤畏罪自殺。對起義農民，朱由檢更以百倍的瘋狂加緊鎮壓。他一面「諭中外刷國恥，盡心殺賊」 ；一面調洪承疇所統陝西兵出關，同中原各省官軍夾剿。經過一番緊張的調兵遣將，明政府終於拼湊了邊、腹官兵七萬有奇。發京、省、帑金一百多萬兩充作軍餉，並且立下限期，規定六個月內把農民起義全部蕩平。
鑒於陝西官軍出潼關進入中原，起義軍「遂由潼關、內（鄉）、淅（川）諸路盡數歸秦。」 這時，陝西的情況是「殘破已極，災荒異常」，農民們求生無望。大隊起義軍入秦後，饑民「從賊者如歸市」，參加起義的總人數很快就達到二百萬人以上 。
四月間，洪承疇所領官軍剛到河南汝州，就得到了起義軍大舉入秦的消息。他只好同部將賀人龍、劉成功又拉起隊伍趕回陝西，同時檄調總兵曹文詔由湖廣移駐陝西商洛、興安地區，扼守起義軍出入河南、湖廣的通道。就當時的形勢而言，起義軍主力集中於陝西，洪承疇部官軍的力量是比較單薄的。然而，洪承疇迫於「六月滅賊」的嚴旨，只有硬著頭皮命令所部將領狠命追剿。六月，李自成部圍攻甘肅寧州（今寧縣），明副總兵艾萬年、劉成功、柳國鎮、游擊王錫命奉命引兵三千往援，雙方交戰於寧州襄樂鎮。官軍支持不住，被迫撤退，行至巴家寨時起義軍伏兵四起，把官軍包圍得嚴嚴實實。艾萬年、柳國鎮均被擊斃，部卒被殲滅一千多人。劉成功、王錫命身負重傷，領著殘兵敗卒突圍逃走 。
艾萬年、柳國鎮兵敗身死的消息傳到曹文詔耳朵里，這個農民軍的死敵瞋目大罵，拔刀砍地，向洪承疇請求讓他出馬同起義軍決一死戰。「承疇喜曰：非將軍不足辦此。顧吾兵已分，無可策應者。將軍行，吾將由涇陽趨淳化，以為將軍後勁。」 曹文詔驕橫地帶著三千部卒向甘肅進發，在真寧（今正寧）縣境的湫頭鎮同起義軍相遇。起義軍看準了這個軍閥輕敵寡謀的特點，採取誘敵深入的戰術，「伏數萬騎，四起合圍，飛矢蝟集。」 曹文詔陷入重圍，自知無法脫身，拔刀自刎而死。洪承疇得到報告以後，仰天慟哭，追悔不已。在明末官軍中，曹文詔歷來以「敢斗」著名，是個殺人不眨眼的劊子手。史載，「諸將在陣，於脅從者縱令逃去，文詔必盡殺，無一存者。（其侄）變蛟亦然。」 崇禎七年正月兵部題本中說：「曹變蛟一旅大為民害。數日前臣部差官收得沿途謠帖數紙云：『寧被流賊搶，不教曹兵擋。流賊搶有限，曹兵害無窮。流賊搶民財，曹兵殺民命』等語。」 由於曹文詔瘋狂地仇視人民，地主豪紳們才把他看作自己的一張護身符，編造了「軍中有一曹，流賊聞之心膽搖」的口號給他打氣。他的被李自成等部所圍殲，大滅了反動統治者的威風，「關外豫楚諸官軍聞之，皆為奪氣。」
李自成等部起義軍在陝西連續取得重大勝利，給明總督洪承疇所部官軍以沉重的打擊。可是，當時陝西由於天災人禍，到處一片蕭條。起義軍的人數大幅度增加，尋找口糧自然很不容易。所以，從這年秋天起，除了李自成等部為數不多的幾支義軍仍留陝西外，闖王高迎祥、老回回馬守應、八大王張獻忠、一字王、撞天王等部幾十萬人又東出潼關，進入河南。史籍記載：義軍「大隊東行，塵埃漲天，闊四十里，絡繹百里，老弱居中，精騎在外。」明總兵左良玉、祖寬兩軍相隔七十里，「遙望山頭，不敢邀擊。」
在農民軍力量迅速增長的形勢下，明廷眼看總督五省軍務的洪承疇連陝西一隅之地也窮於應付，現在起義軍又大舉出關，更不是洪承疇力所能及。因此朱由檢在崇禎八年八月，決定任命湖廣巡撫盧象升總理直隸、河南、山東、四川、湖廣等處軍務，帶領總兵祖寬、祖大樂、副將李重鎮所統關遼兵和當地駐軍夾剿，賜尚方劍便宜行事。明確地劃分了職權範圍：「洪承疇督剿西北，盧象升督剿東南。」 明廷增設負責中原地區追剿事宜的五省軍務總理一職，反映了起義農民力量的增長，使統治者不得不動員全國的力量來對付農民起義。
從崇禎八年底到九年上半年，起義軍同官軍作戰的主要情況是：以闖王高迎祥為主力的各支義軍轉戰於河南、安徽、湖廣，對手是盧象升統率的官軍。在陝西和三邊地區則是李自成和過天星等數部，轉戰於漢中，西安、延安一帶，同洪承疇所統陝西官軍周旋。
盧象升曾經談到這個期間他同高迎祥等部作戰的情形：
「兩月來賓士於汝、宛、河、雒之間，萬分忙苦。賊多而且橫，前後俘斬雖有數千，尚非蕩平勝著。必於（九年）正、二、三月內先剿盡闖王一股，余賊方可次第殲散。闖王之賊大約有七萬餘，婦女可一、二萬，丁壯可一、二萬，精騎可三、四萬。此賊不讓安、史，廟堂或未之深知耳。頃自秦中洪亨老（指洪亨九，即洪承疇）與之大戰三次。近入豫地，某與之大戰兩次。計禽斬死傷逃散可二萬計，現今尚有五萬，依然勁敵也。又他賊五、六股，見剿兵漸集，皆與闖賊合群，是以勢益多。今合奔東南一帶，楚、黃、鳳、泗、淮、揚，俱大可慮。某故星馳而南……。」
九年正月，闖王高迎祥、八大王張獻忠等部東下安徽，圍攻滁州，對明留都南京造成重大威脅，盧象升匆忙領兵來救。起義軍轉攻鳳陽，不克。乃經懷遠，蒙城、亳縣入河南歸德府（今商丘地區）。二月間，高迎祥等部由密縣、登封西進至嵩縣，大敗官軍，明總兵湯九州被擊斃。以後不久，高迎祥等部又回到陝西。
當高迎祥等部東出河南、安徽的時候，李自成、蠍子塊、過天星、滿天星、混天星等部繼續在陝西堅持鬥爭。是時，「闖將有三、四萬人，過天星、滿天星、混天星皆有三萬人。」 八年十一月，李自成和滿天星、六隊、爭功王四支共十三營，合計精騎數萬，由西安地區經同官、宜君、宜川，繞到韓城，擬待黃河冰凍後轉入山西。由於這年冬季氣溫較高，河水沒有封凍；明山西巡撫吳甡又加強了防河兵力，入晉的計畫未能實現。李自成等部在韓城縣境駐紮了四十多天，直到九年正月十二日才起營前往郃陽、澄城 。二月，洪承疇糾集官軍二萬拚命追擊，李自成和混天星從澄城經韓城、郃陽、宜川、洛川、鄜州（今富縣）、延安、環縣、慶陽、固原一線而走。過天星、滿天星部則由真寧、合水東入陝西高陵、三原地區。洪承疇耽心省城西安有失，被迫分兵追剿。他自帶一軍返回陝西鎮壓過天星、滿天星二部，讓部下將領繼續西追李自成和混天星。洪承疇所領官軍在中部縣（今陝西黃陵）追上過天星和滿天星。由於官軍勢大，過、滿二部避而不戰，向西開拔同李自成、混天星會合，打算進攻甘肅蘭州。洪承疇檄調左光先和甘肅總兵柳紹宗合擊起義軍於干鹽池（今屬寧夏海原縣）。義軍大敗，過天星（即張天琳）請求投降。明陝西巡撫甘學闊安插其部數萬人於延安，不久又颺去 。
正當雙方相持之際，二月初十日，寧夏官軍士卒由於長期缺餉，發生兵變，巡撫王楫被殺。洪承疇感到一省長吏被殺，事態嚴重，親自趕到寧夏固原去處理。李自成、滿天星等部「勢復振」 ，趁機進攻陝北榆林、綏德一帶。五月，李自成、張天琳等部與官軍作戰於安定。官軍大敗，總兵俞沖霄被活捉處死，副總兵李成也被擊斃，士卒被殲滅三千人。起義軍乘勝進攻米脂，不慎中了明將賀人龍的埋伏計，損失很大。又碰上大雨，無定河泛濫，不少起義軍戰士被洪水淹死，李自成、劉宗敏、張能等只剩下數百騎脫出險境。這時，李自成的部將高一功帶了一萬多人從固原來，會師之後聲勢復振。李自成遂聯合在陝北的其他各支義軍連續攻克延川、綏德、米脂。米脂是李自成的家鄉，這次返里對當地群眾是個有力的號召，「其親故從亂如歸」 。