崇禎六年十一月二十四日，農民軍飛越黃河天險，進入中原大地，在明末農民戰爭史上是一件劃時期的大事。河南是明帝國的腹心，軍事上是四戰之地，這裡明政府的防禦力量比較薄弱，文武官員們還沒有同起義軍作戰的經驗。河南巡撫玄默 首當義軍的軍鋒，火急請援。十二月初四日，朱由檢下令：「賊既渡河，豫境鄰壤地方，俱宜嚴防奔突。秦、鄖准各撫通著選調將士扼要截剿，豫、晉撫監亟督左良玉等合力追擊，仍嚴飭道府州縣等官，鼓勵鄉兵各圖堵御。務刻期盪掃，如再疏泄誤事，必不輕貸。」 然而，起義軍過河之後，以高屋建瓴之勢迅速擺脫了官軍的追擊，實現了千里躍進。僅僅在一個月之內，起義軍的足跡幾乎遍及河南西部各縣，接著又沖向接境的湖廣、安徽和四川。對明廷來說，原先的局部問題從此變成了腹心大患。
農民軍一到河南，即同當地的貧苦農民匯合起來，形成一股洶湧澎湃的革命洪流。崇禎六年底，明南京兵部尚書呂維祺，在《中原生靈疏》內描述了河南當時的形勢：崇禎三、四、五、六年，連年大旱，「秋既無收，麥又難種。野無青草，十室九空。於是有斗米值銀五錢者，有工作一日不得升米者，有采草根樹葉充饑者，有夫棄其妻、母棄其子者，有賣一子女不足數餐者，有自縊空林、甘填溝渠者，有餓死路側者，有鶉衣菜色而行乞者，有枕比而斃者，有泥門擔簦而逃者，有骨肉相殘食者。」在這樣的大荒之年，明政府不但不加賑濟，「而且加之以誅求，重之以供應，而且責之以兵糧、器械、米豆、芻茭，悉索敝賦以應河北之求。而且正賦之外，有加派焉，而且盡追數年之舊逋，而且先編三分之預征，而且連索久逋額外拋荒之計祿。……舊額未完，新餉已催；新征甫畢，舊逋又下；額內難緩，額外復急。村無吠犬，尚敲催呼之門；樹有啼鵑，盡灑鞭朴之血。黃埃赤地，鄉鄉幾斷人煙；白骨青磷，夜夜常聞鬼哭。觸耳有風鶴之聲，滿目皆荒慘之色。欲使窮民之不化而為盜不可得也，欲使奸民之不望賊而附不可得也……。」 崇禎七年以後，農民軍力量的陡然增長，同中原地區的農民大量參加起義隊伍是有密切關係的。
起義軍進入河南以後，橫行狼、一斗谷、掃地王、滿天星等八營部眾十餘萬西入武關，「山陽、鎮安、商南同日陷。」 接著北上雒南，向陝西首府西安挺進。洪承疇大為震驚，連忙檄調郃陽，韓城駐軍迎頭堵截。這路起義軍遂掉頭南下，於崇禎七年正月十五日攻克洵陽、紫陽，平利、白河也相繼被攻克。洪承疇大軍趕到時，這路義軍已南下四川。
另一路起義軍包括高迎祥、李自成、馬守應、張獻忠等部，進入了盧氏山區。這裡「崇山造天，牙距趾錯」 ，形勢非常險要。當地原來就有一批由於喪失了土地，被迫違抗朝廷禁令私自開礦為生的群眾，他們被反動統治者斥之為「礦盜」。起義軍到達之後，礦徒們積极參加，充當嚮導，領著起義軍由山間小路直抵內鄉，然後經鄧州、淅水南下湖廣的鄖陽、襄陽地區。崇禎六年十二月下旬到七年正月，這路起義軍連破鄖西、上津、房縣、保康諸縣，「直走空虛無人之地，捷若風雨之至。」 明鄖陽撫治蔣允儀「束手無策，上書請死而已。」
起義軍的凌厲攻勢，把明政府的中原腹心地區打得亂成一團，地方當局簡直無法招架。朝廷大臣們又再次提出了統一事權的問題。他們認為義軍之所以能「流突無定」，是因為「各鎮、撫事權不一，互相觀望。宜以重臣開督府，統攝諸道兵討賊」。朱由檢同意了這個意見。在人選問題上，大臣們推薦洪承疇，朱由檢卻認為，陝西三邊同蒙古部落相鄰，洪承疇肩負邊防重任，「未可輕易」。於是，「進延綏巡撫陳奇瑜為兵部右侍郎，總督陝西、山西、河南、湖廣、四川軍務，視賊所向，隨方剿撫。」 這是明廷為了鎮壓農民起義而設立有權節制幾省文武官員的總督職務之始，它反映了起義農民的力量已經在鬥爭中成長起來，特別是起義軍的流動不居，轉戰各省，使明政府依靠任何一省的兵力都無法應付了。
崇禎七年的上半年，起義軍主力集中在四川北部和陝西南部。入川的義軍包括兩部分：一部分是由豫西和湖廣鄖陽西入陝西興安（今安康）地區的起義軍，他們在遭到明軍的阻擊以後，向南折入四川；另一部分是從湖廣鄖陽地區，經長江北岸的大山區入川。後一部分義軍在二月二十一日攻克夔州府（府城即今奉節縣），從而打開了入川的門戶。明四川當局連忙調集駐軍和土司兵阻擊，防止義軍入其腹心地帶。起義軍當時的活動範圍被局限在川東北地區。這裡層巒起伏，多是深山老林，農業生產很不發達，無法解決大隊人馬的糧食供應。所以，這路起義軍不久又分道出川，一部分東返湖廣 ，大部分北上陝西。這樣，隨著明重兵的集結河南、湖廣，起義軍的主力又象捉迷藏一樣，回到了起義的發源地陝西。