萬曆九年，居正五十七歲。酷熱的天氣，將近六十的年齡，重大的責任，在這一年夏天居正病倒了。居正有時也想退休，但是環境不容許，他只能拖著沉重的步伐，向前面掙扎。九年夏間，他有信給王之誥說起：
賤日猥辱垂念，貺以厚儀，不敢例辭，輒用登領，謝謝。年來賤體，日就衰憊，望六之齡，理固宜爾。兼之力微任重，譬馬力已竭，強策鞭於修途，誠不知其所終矣。緬懷高蹈逸蹤，豈勝嘆羨。老母仗庇粗安，雖時有小疾，療攝旋愈，但日夜念歸，每談及太老夫人，福履遐齡，庭闈樂聚，嘖嘖欣慕，恨仆不如公之孝養深篤也。賤眷小兒，四月抵都，小孫重潤，近覺稍壯，但力弱，尚未能行立耳。遠辱垂念，深荷雅情，使旋，附謝。
重潤是居正四子簡修之子，王之誥的外孫，所以居正特別提出。
居正記得當初的大政方針吧！他昌言不諱地承認他的目標只是富國強兵。為什麼要富國？富國就是在當時歷史條件下給強兵建立一個良好的經濟基礎。為什麼要強兵？強兵才可以抵抗外侮。居正成長在嘉靖年間，他親眼看見北京幾度戒嚴，四圍的韃靼武士，和洶湧的怒濤一樣，正在并力吞噬這一座孤島。居正掌握政權以後，他期望為國家解除威脅，這是居正一生的大事因緣。經過十年以來的努力，整個的局勢轉變了。領導韃靼向北邊進攻的俺答，現在領導他們向朝廷投誠。青台吉的弟弟滿五大向北邊進犯，青台吉自認處罰，但是居正利用俺答的領導地位，要和他商量，這是九年上半年的事。居正屢次在信中說起：
辱示夷情，具悉。青酋既自認罰處，因而收之，甚善。但順義亦宜與之會議，蓋彼為諸部之長，雖老，而眾心歸之。若彼以我為外之，從而陰陽其間，或至差池。但密許青酋以收其心，而仍令歸結，則兩得之矣。
馬王大二酋橫索事， 前偶有聞，即以奉詢，茲承示，始知其詳。中言自甘處罰云云，此不服順義、青酋鈐束也。然青酋乃一枝之長，順義又諸部之長；青酋則兄弟，順義親則叔也，尊則王也，可不受命乎？朝廷馭下，以大制小，以尊臨卑，若與其卑小者交關行事，則尊大者無權，不能領眾，天下日益多事，而朝廷體統，亦甚褻矣。華、夷一體，寧可亂乎？願公熟計之。
承詢各酋貢馬，既陸續俱至，即宜照節年事例進貢。□□（原文此處為方框） 一枝，須候順義罰處明白，請旨赦宥，然後許其補貢，庶不失中國之體。番僧原無貢馬事例，貢市既完，量行賞賚，以示羈縻，出自特恩，未可遂為年例也。擺酋另敕，事理亦可從者。上谷夷情，與雲中稍異。蓋虜款之初，西部求貢甚懇，惟老把都陰持兩端，其妻哈屯主事，其子青把都為長，當事者不免委曲遷就，以成貢事，偏手之說，信有之也。時□（原文此處為方框）酋 尚幼，不與其事，今見其兄獨專厚利，故比例橫索耳。然今昔異時，我所以應之，亦當隨機觀變。昔貢市未定，虜情叵測，用間投餌，有不得不然者。今勢已大定，又當謹守韜鈐，為長久計，不宜苟幸目前而已。承示謂訓練鎮兵，振揚聲勢，最為自治長策。昔環洲 在鎮時，仆即以此告之，不意至今尚未成軍也。願公乘暇留神，疆場幸甚。
居正對於俺答，只是一味羈縻，但是決不曲從。萬曆九年，俺答築城，請求朝廷給與人夫、車輛、物料。本來韃靼的威力，全在遷徙無常，追蹤不易，所以隨時採取攻勢，沒有被圍的可能，因此常處有利的局勢。現在俺答築城，便是一個失著。居正說起：「在稱虜之難制者，以其遷徙鳥舉，居處飲食，不與人同也。今乃服吾服，食吾食，城郭以居，是自敝之道也。」 這裡透露居正的高興；對於俺答的請求，他斷然地說道：「夫、車決不可從，或量助以物料，以稍慰其意可也。」事實上他對於俺答，有時不免有些幸災樂禍的意境。在居正的眼光里，俺答只是他對付韃靼的一項工具。
居正對於遼東，還是不斷地籌劃邊防。九年三月，遼陽副總兵曹簠在長安堡打了一個敗仗，部下死亡三百十七人。敗報奏聞以後，曹簠獄。四月吳兌由兵部左侍郎改薊遼總督，居正和他說：
辱示虜情，一一領悉。遼左黠夷橫索，法不可縱，須熟計而審圖之。昔年王杲事，動出萬全，故至今虜眾帖服。昨得周巡撫 書，其言迂緩而無當，幸密投李帥計處。前遼陽事，損吾士馬甚眾，今亟宜措畫以備秋防，若曹簠之輕躁寡謀，免死為幸，亦宜重懲，勿事姑息也。
王杲被殺是萬曆二年的事。萬曆元年建州都指揮王杲寇邊，一個韃靼的羈縻官，反覆無常，本來不是意外。遼東總兵李成梁隨即出兵討伐，經過一年有餘的戰爭，王杲失敗，逃匿阿哈納寨，恰巧曹簠時為參將，勒兵追擊，最後王杲被執斬首。居正提起這件事，觸動了吳兌的心事。他正在布置局面相同的一幕。
中樞方面，萬曆八年以後，沒有什麼更動。內閣除了居正以外，還是張四維、申時行。六部一概照舊，只有禮部尚書潘晟在八年十二月致仕，由刑部侍郎徐學謨繼任，禮部尚書久已成為翰林官進身之階，學謨偏偏不是翰林，當時不免引起一些驚訝，不久也平息下去。九年四月兵部尚書方逢時致仕，由薊遼總督梁夢龍繼任，遵守本兵、邊鎮互調的原則。
不幸在各方協調的中間，居正病了。這是萬曆九年九月的事。神宗聽到，特遣御醫診視。居正上疏謝恩，並請給假調理。他說：
臣自入夏以來，因體弱過勞，內傷氣血，外冒盛暑，以致積熱伏於腸胃，流為下部熱症，又多服涼葯，反令脾胃受傷，飲食減少，四肢無力，立秋以後，轉更增劇。自以身當重任，一向勉強支持，又恐驚動聖心，未敢具奏調理，乃蒙宸衷曲軫，特遣御醫診視，傳奉溫綸，飲以良劑。念臣狗馬微軀，不自愛慎，以上貽君父之憂，沐此鴻恩，捐糜難報。但臣自察病原，似非藥餌能療，惟澄心息慮，謝事靜攝，庶或可痊，仍乞聖慈垂憫，特賜旬月假限，暫解閣務，俾得專意調理。倘獲就痊，臣即勉赴供職，不敢久曠，臣不勝感激懇祈之至。
神宗得疏以後，一面派文書官太監孫斌，到居正私宅視疾，並賜鮮豬一口，鮮羊一腔，甜醬瓜、茄、白米二石，酒十瓶：一面又下聖旨：「宜慎加調攝，不妨兼理閣務，痊可即出，副朕眷懷。」所謂「不妨兼理閣務」，指在宅辦公而言，居正這一次小病，固是如此，後來大病的時候，還是如此。直到居正昏沉的當中，他始終沒有放棄政權。
居正病勢稍退，皇上的手諭到了：
諭張少師：朕數日不見先生，聞調理將痊可，茲賜銀八十兩、蟒衣一襲，用示眷念，先生其欽承之。月初新涼，可進閣矣。
居正復疏自言：「仰惟天光薦被，宸眷郅隆，非臣捐軀隕首，所能報答，亦非敝楮殫毫，所能宣謝，唯有鏤之肺腑，傳之子孫，期世為犬馬，圖效驅馳而已。」經過幾天調攝以後，居正還沒有銷假，神宗再派文書官邱得用視疾，促其進見，又賜銀八寶四十兩，甜食、干點心各一盒。居正續假五六日，又說：「臣養痾旅邸，倏已再旬，雖違遠天顏，曠離官守，而犬馬依戀之心，無時無刻，不在皇上左右。」
居正對於神宗，固然在奏疏中，充滿依戀的感情，但是居正委實願意退休，五十七歲的人了，體力逐日衰耗，國事已經到了可以放手的階段，為什麼要戀位？居正也曾論到趙廣漢、蓋寬饒、韓延壽、楊惲這一群人的命運：
趙、蓋、韓、楊之死，史以為漢宣寡恩，然四子實有取禍之道。蓋坤道貴順，文王有庇民之大德，有事君之小心，故曰：「為人臣，止於敬也。」四臣者，論其行能，可為絕異，而皆剛傲無禮，好氣凌上，使人主積不能堪，殺身之禍，實其自取。以伯鯀之才，惟傲狠方命，雖舜之至德，亦不能容，況漢宣乎？易曰：「坤道其順乎。」承天而時行，畢志竭力，以濟公家之事，而不敢有一毫矜己德上之心，順也。險夷閑劇，惟上之命，而不敢有一毫揀擇趨避之意，順也。內有轉移之巧，而外無匡救之名，順也。怨任之於己，美名歸之於上，順也。功蓋宇宙，而下節愈恭，順也。身都寵極，而執卑自牧，順也。然是道也，事明主易，事中主難；事長君易，事幼君難。
居正《雜著》隱指時事的不止一篇，這是指的什麼？是指他自己么？居正事君當然不是趙、蓋、韓、楊的剛狠，但是居正威權震主，也不是趙、蓋、韓、楊可以同日而語。趙、蓋、韓、楊不過是態度的不遜，居正便是權勢的衝突。坤道其順，居正列舉六端，相信自己已經做到，但是「事中主難」，「事幼君難」，居正對於自己的困難，又何嘗不清楚？從萬曆八年起，他決定致仕，但是當時的環境，不容致仕。最痛心的，是造成這個環境的，只是居正自己。「人之生也，固若是芒乎！」 這才是人生的悲劇。
在書牘中，居正也留下幾封信，透露他的心境：
賤體入夏即病，荏苒數月，殊覺委頓。今雖眠食稍復，然病根未除，緣弱質譾才，久負重任，筋力既竭，而鞭策不已，遂致顛蹶耳。頃欲藉此乞骸，而主