隆慶六年六月以後，政權落到居正手中了。他的志願，是把整個的生命貢獻給國家。他還記得在五年冬天，正在內閣中的鬥爭，愈演愈烈，自己的政治生活，岌岌不保的時候，他曾經有過兩句偈語：
願以深心奉塵剎，不於自身求利益。
他對於政治的認識，是只有把握，沒有放棄；只有前進，沒有後退；只有犧牲，沒有畏縮。現在是他的時代了。萬曆元年，他曾講到這時的心理狀態：
去年、當主少國疑之時，以藐然之軀，橫當天下之變，比時惟知辦此深心，不復計身為己有。
他認定嘉靖年間的廢弛，和隆慶年間的混亂，一切的癥結只是紀綱不振。所以他入手的方略便是整飭紀綱。明代掌握政權者的武器是京察，京察的大權在手，便可以澄清吏治，整肅官常。就在隆慶六年七月間，居正奏請舉行京察，五品以下的由吏部、都察院會同考察，四品以上的責令自陳。京察終了，十六日神宗下詔戒諭群臣，這是居正的手筆：
朕以幼沖，獲嗣丕基，夙夜兢兢，若臨淵谷，所賴文武群臣，同心畢力，弼予寡昧，共的昇平。乃自近歲以來，士習澆漓，官方刓缺，鑽窺隙竇，巧為躐取之媒，鼓煽朋儔，公肆擠排之術，詆老成廉退為無用，謂讒佞便捷為有才。愛惡橫生，恩仇交錯，遂使朝廷威福之柄，徒為人臣酬報之資，四維幾至於不振，九德何由而咸事。朕初承大統，深燭弊源，亟欲大事芟除，用以廓清氛濁，但念臨御茲始，解澤方覃，銛鋤或及於芝蘭，密網恐驚乎鸞鳳，是用去其太甚，薄示戒懲，余皆曲賜矜原，與之更始。《書》不云乎？「無偏無黨，王道蕩蕩，無黨無偏，王道平平。」朕方嘉與臣民，會歸皇極之路，爾諸臣亦宜痛湔宿垢，共襄王道之成。自今以後，其尚精白乃心，恪恭乃職，毋懷私以罔上，毋持祿以養交，毋依阿淟涊以隨時，毋噂沓翕訾以亂政。任輔弼者當協恭和衷，毋昵比於淫朋，以塞公正之路。典銓衡者當虛心鑒物，毋任情於好惡，以開邪枉之門。有官守者，或內或外，各宜分猷念以濟艱難。有言責者，公是公非，各宜奮讜直以資聽納。大臣當崇養德望，有正色立朝之風；小臣當砥礪廉隅，有退食自公之節。庶幾朝清政肅，道泰時康，用臻師師濟濟之休，歸於蕩蕩平平之域；爾等亦皆垂功名於竹帛，綿祿蔭於子孫，顧不美歟？若或沉溺故常，堅守舊轍，以朝廷為必可背，以法紀為必可干，則我祖宗憲典甚嚴，朕不敢赦。百爾有位，宜悉朕懷，欽哉故諭！
在舉行察典的當中，居正對於「以言干政」的人，確實去了幾個，他自己也說「芝蘭當路，不得不鋤」。但是在執行的時候，居正自有相當的分寸，所以在慰留張佳胤的書中，引用韓愈「蔡人即吾人」一句；後來《與南台長書》 又言：「或曰，『某為新鄭 之黨，不宜留之。』或曰：『某為新鄭所進，不宜用之。』紛紛藉藉，日引月長，甚無謂也！」他在當時，曾把自己的主張和楊博說起；後來又和李漸庵說：
天生一世之才，自足一世之用，顧銓衡者，每雜之以私意，持之以偏見，遂致品流混雜，措置違宜，乃委咎雲「乏才」，誤矣！仆之淺薄，雖不足以與知人，然一念為國之公，實無所作。故自當事以來，諄諄以此意告於銓曹，無問是誰親故鄉黨，無計從來所作眚過，但能辦國家事、有禮於君者，即舉而錄之。用三驅以顯比，懸一鏡以虛照，故一時群才，咸有帝臣之願。今部署已定，以後仍當綜核名實，一一而吹之。第恐人樂混同，必有以為刻核者。然非是無以考成績而亮天工也。
居正進用人才，要求「能辦國家事，有禮於君者」，這是為的國家，但是何嘗不是為的士大夫。但是從那一群不能辦事、履進履退、坐食養望的人看來，便是剛很刻核。直到萬曆四年，居正已經當國五年，大眾還不能體諒，居正曾說：
仆一念為國家，為士大夫之心，自省肫誠專一，其作用處，或有不合於流俗者，要之欲成吾為國家、為士大夫之心耳。仆嘗有言：「使吾為劊子手，吾亦不離法場而證菩提。」又一偈云：「高岡虎方怒，深林蟒正嗅，世無迷路客，終是不傷人。」丈深於佛學者，豈不知此機乎？
儘管隆慶六年的士大夫不能體諒，萬曆四年的士大夫不能體諒，甚至永遠不能體諒，但是居正抱定決心，為國家擔負這一個重大的責任。他的待人是「旁求賢哲，共熙帝載」 ，他的自稱是「別無他長，但性耐煩耳」 。忍耐，忍耐！這是他從徐階那裡學到的秘密：徐階忍耐著應付貌合神離的同僚，居正忍耐著應付千頭萬緒的政局。七月間舉行京察，上仁聖皇太后、慈聖皇太后尊號。九月葬穆宗，居正又趕到大峪嶺，「周視山川形勢」 。煩真是煩極了，居正還忍耐著。
居正準備實行大政，一般大臣也期待他實行大政。他們讀過聖賢之書，希望居正做孔子、孟子，他們要行王政。他們還記得建文帝在位的時候，烽火已經照遍南、北二京，皇帝還和方孝孺這一群人討論周禮應門、皋門的制度：固然那一次還是失敗了，但是現在是太平時代，為什麼不可以再試一下？然而居正的行為又使得他們失望了，他們甚至公然說道：
「我們以為張公在朝，當行帝王之道。現在看他的議論，不過是富國強兵，僅僅這樣，真真使人失望。」
居正聽了以後，只是一笑道：「這是太客氣了，我怎樣能使國富兵強呢？」
到萬曆七年，在這方面，有了一些把握，居正才昌言道：
孔子論政，開口便說「足食」「足兵」。舜令十二牧曰：「食哉維時。」周公立政：「其克詰爾戎兵！」何嘗不欲國之富且強哉？後世學術不明，高談無實，剽竊仁義，謂之「王道」，才涉富強，便雲「霸術」。不知王霸之辨，義理之間，在心不在跡，奚必仁義之為王，富強之為霸也？仆自秉政以來，除密勿敷陳，培養沖德外，其播之命令者，實不外此二事。今已七八年矣，而閭里愁嘆之聲，尚猶未息，倉卒意外之變，尚或難支，焉在其為富且強哉！
居正對於國事的認識，是富國強兵，但是這一群人要行王政，要談堯舜，談周孔。居正便提出堯、舜、周、孔的議論和他們辯難。他們有時談到宋朝周、程、張、朱的主張，居正便不客氣地認為「皆宋時奸臣賣國之餘習，老儒臭腐之餘談」。但是居正是政治家，他沒有公開喊出，只是說：「這是太客氣了，我怎樣能使國富兵強呢？」
事實上，居正還是感覺很大的困難。難在哪裡？難在嘉靖、隆慶以來，積弱之勢已成。世宗時代的萎靡不振，不要管了；穆宗時代，又因為內閣中的鬥爭，幾個名臣的力量，都浪費在正負相消的局面中。居正說過：
天下之勢最患於成，成則未可以驟反。治之勢成，欲變而之亂難；亂之勢成，欲變而之治難。
國勢強則動罔不吉，國勢弱則動罔不害。譬人元氣充實，年力少壯，間有疾病，旋治旋愈，湯劑針砭，鹹得收功：元氣衰弱，年力衰憊，一有病患，補東則耗西，實上則虛下，雖有扁盧，無可奈何！
幸虧隆慶末年的積弱，還沒有到不可救藥的境界，這是一個關鍵，居正決不能放過。他正豫備實現自己的主張：「是以君子為國，務強其根本，振其紀綱，厚集而拊循之，勿使有釁，脫有不虞，乘其微細，急撲滅之，雖厚費不惜，勿使滋蔓，蔓難圖矣。」
富國強兵，其實只是一件事：富國是中間的過程，強兵是終極的目標；要有良好的經濟基礎，才談得上國防建設。居正當國之初，在軍事方面，廣東廣西的僮人，福建的人民，不斷起義，情勢固然相當嚴重，但是這些無關國防。重點只在北邊，這是對於韃靼的防禦。隆慶五年，俺答封貢的事情已經確定了，接後，吉能、切盡台吉這一群西部首領的貢市又告成功。北邊是安靜了，但是居正始終只認為這是停戰，不是和平。他永遠主張「外示羈縻，內修戰守」。他認為對於韃靼的方略，是「犬搖尾乞憐，固可投之以骨，如其狂噬，則大杖加焉」 。大杖始終要握在手裡。他的計畫，是足食足兵。他和王崇古也說過：
天生五材，民並用之，誰能去兵？孔子稱必不得已而去。今之時，非有甚不得已也，乃不務為強兵而務為去兵，則唐季世是矣。然足食乃足兵之本，如欲足食，則舍屯種莫路焉。誠使邊政之地，萬畝皆興，三時不害，但令野無曠土，毋與小民爭利，則遠方失業之人，皆襁負而至，家自為戰，人自為守，不求兵而兵自足矣。此言似迂，然在往時誠不暇，今則其時矣，故願公留意焉。
這還是隆慶五年的事。居正對於北邊的國防，永遠沒有鬆手。但是他對於一般人談守邊設險的計畫，總還不能放心。隆慶初年，有人提議沿邊種樹，居正就說：「種樹設險，固是守邊要務，但如議者所言，決無成效。」當時大家不以為然，但是儘管種了多年的樹，一株也沒有長成。居正只有切實地說：「天下事豈有不從實幹而能有濟者哉！」
這也是隆慶五年的話。就在這一年，居正說過：
來歲擬遣大臣閱視，大行賞罰。