世宗在位的時候，穆宗在裕王府，娶妃昌平李氏，後來謚為孝懿皇后。嘉靖三十七年四月，李妃死了，八月裕王娶繼妃通州陳氏，穆宗即位以後，封皇后，後來謚為孝安皇后。昌平李妃生子翊，五歲死了。翊之下，便是翊鈴，母氏無考，不滿一歲也死了，所以嘉靖四十二年裕王第三子翊鈞出生的時候，因為他是獨子，特別得到裕王的寵愛。
裕王愛女人，最得意的是漷縣李氏，後來謚為孝定皇后。李氏入宮的時候，只是一個宮娥；當時稱為都人。這是翊鈞的母親，隆慶元年，穆宗即位以後，封貴妃。李貴妃是一位有能力、有辦法的人。她的父親李偉，漷縣人，因為鄉間不安靜，避到北京，後來索性把女兒送進裕王府，做一名宮娥，卻想不到以後的富貴，都從這裡來了。穆宗即位，禮部尚書高儀請立皇太子，大臣們都認定翊鈞是一位聰明的皇子。事實是顯然的，這一位五歲的孩子已經讀書了，在明代皇帝不甚注意皇子教育的情形下面，這是一個特例。隆慶二年，內閣大學士合疏公請立翊鈞為太子，三月間，實行冊立。穆宗也委實喜歡。他記得一天自己正騎著馬在宮中遊玩，皇太子和他說：
「爸爸，你一個人騎著馬，摔下來怎麼辦？」
穆宗看見兒子的關心，真愉快，連忙下馬，著實撫慰一下。這時期陳皇后因為多病，住在別宮裡，每天早晨，李貴妃挈帶太子，到皇后宮中請安，皇后聽到小靴子在階道上「橐、橐、橐」便連忙起來。自己沒有兒子，但是看見這樣聰明的孩子，也實在高興。皇后把經書取出來，一句一句地問他，太子對答如流，因此更加討得皇后的歡心。皇后和貴妃中間，儘管有一些利害衝突，但是當陳皇后看到李貴妃的知禮，和皇太子的聰明，心地也平靜下來。皇太子的稚弱的心理，正在逐漸意識到政治的作用。
隆慶六年四月，高拱推薦前禮部尚書高儀入閣。是月穆宗命儀為文華殿大學士，入閣辦事。一切都很正常。
最大的禍變來了，五月的一天，穆宗在坐朝的時候，突然站起來，走了幾步，不知說了什麼，只是嘴上不斷地歪動， 顯然地這是中風，內監馮保在旁，趕上扶住，居正也搶前去扶。在大眾誠惶誠恐的當中，穆宗入宮。隨即召大學士高拱、張居正、高儀至乾清宮，穆宗斜倚在御榻上，皇后、皇貴妃都在，皇太子立在御榻的左邊。三位大學士跪在御榻前面。穆宗睏乏了，由內監馮保宣詔：
朕嗣統方六年，如今病重，行將不起，有負先帝付託。太子還小，一切付託卿等。要輔助嗣皇，遵守祖制，才是對於國家的大功。
真是一幅慘淡的景象。看見朋友託孤，尚且目不忍睹，何況他們是裕王府中的講官，六年以來的內閣大臣！但是乾清宮不是他們痛哭的地方。高拱、張居正含了滿眶的熱淚，和正在嗚咽的高儀，叩了頭，回到內閣，這是五月己酉。次日庚戌，穆宗皇帝逝世。大臣們在內閣里痛哭。高拱嚎啕地嚷著：「十歲的太子，怎樣治天下啊！」他益發感覺到責任的重大。
穆宗逝世以後，政治上躍起一個新興的勢力。這是馮保。馮保在世宗朝已經是司禮秉筆太監，穆宗登極，馮保屢次想升掌印太監，但是因為高拱反對，始終沒有達到目的，所以他和高拱，結下了不解之仇。明朝的政治，本來充滿了彈性，因此司禮監的職權，沒有確定的範圍。名義上司禮掌印太監是「掌理內外章奏及御前勘合」，秉筆太監「掌章奏文書，照閣票批朱」。事實上他們的職權，可以無限地擴大。掌理章奏是一個「上下其手」的機會。照閣票批朱，是對於內閣票擬的諭旨，用硃筆加以最後的判定。這本是皇帝自己的事， 後來皇帝不負責任，「批朱」的事落到司禮秉筆太監手裡，於是大學士雖是皇帝的私人秘書，而秉筆太監成為皇帝的機要秘書。《明史·職官志》 稱「內閣之擬票，不得不決於內監之批紅，而相權轉歸之寺人」，在明代政制里，這正是變態中之常態。武宗時候，司禮監劉瑾甚至把章奏帶回私宅，和妹婿孫聰、食客張文冕共同批答。皇帝的機要秘書，可以隨時邀集親友同參國政，更是變態中的大變。武宗正德二年到五年間，劉瑾成為事實上的皇帝，五年八月，劉瑾失敗以後，武宗下詔自正德二年後，所更政令，一概如舊；其實只是對於這三年中劉瑾的地位，加以實際的認識。
從五月庚戌穆宗逝世，到六月初十甲子神宗即位，這十五天中，是馮保活躍的時期。馮保的策劃，是驅逐司禮掌印太監孟沖，奪取他的位置：因為皇后、皇貴妃的同情，這一個策劃實現了。 但是實現的時期卻不能確定。《馮保傳》稱為剛剛在穆宗逝世以後， 《胡涍傳》 稱為在神宗即位的第六天，中間有二十天的距離。其實神宗即位以前，執行詔旨的機構，尚未完成；至於神宗即位的第六天，這是大政變的一日，沒有馮保事前的活躍，根本不會發生政變。所以我們不妨假定馮保升掌印太監在神宗即位之日，或其後，至遲必早於第六日。這個策劃的完成，大致在神宗即位以前，只待神宗即位，履行發表的手續。
《明史·馮保傳》稱：「保又矯遺詔，令與閣臣同受顧命。」《明史紀事本末》則稱馮保矯傳大行遺詔云：「閣臣與司禮監同受顧命。」這也是一個駭人的記載。內監和大臣同受顧命，在明代本來不是一件沒有的事。嘉宗天啟中，御史王允成劾魏進忠疏：「內廷顧命之鐺，犬食其餘，不蒙帷蓋之澤；外廷顧命之老，中旨趣出，立見田裡之收。」 確實指出大臣、內監同受顧命的故事。但是高拱、居正、高儀同受顧命，並無他人在內，這是事實。穆宗逝世的時候，孟沖尚為掌印太監，亦無越過孟沖、託孤馮保的理由。所以馮保矯遺詔是有的，但是只是矯遺詔用為司禮掌印太監，並不是矯遺詔同受顧命。最切實的證據見居正文集：
公昔以勤誠敏練，早受知於肅祖 ，常呼為「大寫字」而不名。無何，即超拜司禮，管內政。嘉靖丙寅，迎立穆宗皇帝，以功蔭其弟、侄數輩。穆宗不豫，召輔臣至御榻前，受顧命。公宣遺詔，音旨悲愴。今上踐祚，奉先帝遺命，以公掌司禮監事。
這一篇文章，作於萬曆二年，正在居正掌握政權，結好馮保的時候，假如馮保曾經矯詔同受顧命，記中何以不把他的地位提清；而且後段又稱馮保掌司禮監，「宮中府中，事無大小，悉諮於余而後行，未嘗內出一旨，外干一事」，更和同受顧命的身分，完全不合。所以根據居正的記載，可以證實馮保沒有矯遺詔同受顧命，同時也可以證實馮保為掌印太監，在神宗即位以後。《馮保傳》又稱：「穆宗得疾，保密囑居正豫草遺詔，為拱所見，面責居正曰：『我當國，奈何獨與中人具遺詔？』居正面赤謝過。」 顯然也是一件莫須有的故事。穆宗突然中風以後，隨即召大臣入宮，面授顧命。 第二天隨即逝世，其間更無猶豫的時期，可以給馮保密囑居正豫草遺詔的機會。而且以居正那樣地精細，決無密草遺詔，更容高拱看見的道理；同樣地，以高拱那樣地強幹，也不會在揭破居正勾結馮保的秘密以後，隨即把自己推翻馮保的計畫，更和居正商榷。 處處都露出矛盾。本來這一次政變，是一件突如其來的大事，以後居正當權，不免引起一部分人的反感，馮保更加是眾矢之的，於是以訛傳訛，發明成為發見，傳說成為事實。到了清初修史，沒有整理史實的決心，所以在記載里，不但充滿許多矛盾，而且描寫高拱、居正，有時竟至忘去本來的面目。
從隆慶六年六月初十日甲子起到十六日庚午止，這七天之中，整個朝廷，沉沒在滔天的波浪之中。在政治機構方面，是司禮監和內閣的對立，在人的方面，是馮保和高拱的對立。馮保的後盾，是皇后、皇貴妃，尤其是皇貴妃，神宗只有十歲，當然和母親站在一面。高拱的後盾，是六科給事中，和十三道監察御史。高拱是政治界的老鬥士了，他戰勝了幾位元老，當然看不上一個新進的掌印太監。他後面有的是輿論和群眾；內閣的內部，他知道除了自己，只有高儀和張居正。高儀是自己引進的，入相僅僅兩月，當然唯自己「馬首是瞻」，至於居正，高拱認定這是十幾年以來的同僚，而且和自己志同道合。「『周、召夾輔』，居正不是曾經說過嗎？」高拱想著。後方的布置，沒有任何的缺隙，高拱正準備和馮保作一次生死的決戰。
最使高拱痛恨的，便是中旨。中旨是皇上的手諭。在現代的立憲君主國，一切的詔令要經過內閣的副署。中國古代也是如此。有中書省等的時代，詔令要經過中書省等，明代改為內閣，詔令便要經過內閣。唐朝武后在位，政治算是混亂了，但是當時人還能提出「不經鳳閣鸞台，何名為詔」的口號。 明代在內閣以外，有通政司和六科，對於皇帝的詔令，都有隨時復奏封駁之權，因此皇帝隨時頒布手諭的自由，更受到重重的約束。不過法制是法制，事實是事實，在不上軌道的政治狀況中，手諭仍舊不免出來，成為史冊所記的「斜封墨敕」和「中旨」。這正是負責任的大臣所最痛恨的事。
神宗一經即位，中旨隨即頒到內閣，其中的一件，便是引用穆宗遺詔，授馮