隆慶三年十二月，內閣中的大波來了。吏部尚書楊博致仕，穆宗召高拱復入內閣，兼掌吏部事。從此內閣和吏部的大權集中到高拱手裡，他成為事實上的首相。
高拱的復起，據王世貞《首輔傳》及《明史·張居正傳》，完全出於居正的策動，居正和司禮監李芳勾結，由李芳提出高拱入閣，兼掌吏部。據說居正的計畫，不但要引進高拱，抵制趙貞吉，而且要藉此剝奪首輔李春芳的大權。其實春芳在位，始終不曾獨攬政權，居正對於薊遼的布置，也始終不曾受到春芳的牽制。貞吉入閣以後，因為個性倔強，居正當然感到不快，但是引進高拱，抵制貞吉，簡直引虎拒狼，居正不會做這樣的笨事。而且穆宗二年十一月間，李芳因忤旨已交刑部監禁待決，四年四月，發充南京凈軍。 要說刑部監禁的內監，能夠推薦內閣大臣，這實在是一件駭人聽聞的故事。
高拱這一次入閣，出於內監的力量，是無可疑的。穆宗是一位寬厚的人，但是因為他和大臣失去了應有的聯繫，左右的內監處處影響他的主張。隆慶初年最得意的內監是滕祥、孟沖、陳洪。引導穆宗游幸、玩鰲山燈、作長夜飲的，都是他們。隆慶二年，徐階致仕，便是因為和內監不和，也許便是滕祥、孟沖、陳洪這一群人作祟。高拱入閣以後，司禮掌印太監出缺，馮保認為應由自己頂補，偏偏高拱推薦陳洪。以後陳洪又出缺了，高拱推薦孟沖，再給馮保一次失望。因此馮保和高拱結下不共戴天的大仇，成為隆慶六年居正勾結馮保、推翻高拱的張本。假如我們認識徐階失敗的原因，同時再推求高拱甘心結怨馮保，一再推薦孟沖、陳洪的原因，顯然地便會知道高拱第二次入閣，完全得力於滕祥、孟沖、陳洪這一群人；而且因為以後的故事，也知道高拱入閣與馮保無涉，與居正也無涉。那麼，為什麼隆慶元年高拱會罷相呢？事情也很顯然，一則徐階的首輔大權尚在，二則高拱和內監們，還沒有發生相當的關係。隆慶三年，徐階和高拱失職家居，丹陽「大俠」邵方先和徐階接洽復職的事，徐階不用；邵方再和高拱接洽，妥當以後，邵方立刻入京，不久高拱也入閣了。 這是當時「名傾中外」 的故事。所以這一次高拱入閣，推薦的人有了，居間的人也有了，一切都見於《明史》，但是《明史·居正傳》卻認為居正策動，不能不算是荒謬。「大俠」只是一個交通中外的惡棍，隆慶六年六月居正當國以後，吩咐應天巡撫張佳胤把邵方殺去，確是一件痛快的事。
居正對於高拱的入閣，雖然沒有什麼策動，但是也沒有任何的反感，毋寧說，他對於高拱，還有相當的期待。自己和徐階的關係，這是公開的事實，但是自己和高拱，不是也有相當的關係嗎？在國子監同事的時候，他們有過相互的了解，他們也知道日後在政治界應有的地位。高拱死後，居正說：「追惟平昔期許，蕭、曹、丙、魏，今一旦遂成永訣，每一念之，涕泗盈襟。」 又說：「不榖與玄老為生死交，所以疏附後先，雖子弟父兄，未能過也。」 這時居正已經當國多年了，用不到諱飾，所言自有可信。即在高拱炙手可熱的時候，居正也曾說過：「今天子基命宥密，孰與成王賢？其委任公，不在周公下，薄海內外，皆蹺足抗手，歌頌盛德。即余駑下，幸從公後，參預國政，五年於茲，公每降心相從，宮府之事，悉以諮之，期於周、召夾輔之誼，以獎王室，此神明所知也。」 高拱六十歲生日，是隆慶五年十二月十三日，這時內閣只有高拱、居正二人。「周、召夾輔」，恰恰適合，也可看出高拱對於居正，還給予相當的地位，所以居正提到周、召的故事。但是高拱錯了，「周公為師，召公為保，相成王為左右，召公不說」 ，何嘗不是經傳的成文？「專權」雖然成為史冊的貶詞，但是大權獨攬，便不願意共攬，留著一個有政治抱負的人在左右，而自己又沒有卓越的地位，可以籠罩一切，必然會引起政治上的不安。居正親眼看到了，所以後來當國的時候，只肯引進呂調陽、張四維、馬自強這一群三等的人材；他引進的申時行，也許高明一些，但是時行是嘉靖四十一年的進士，和居正的輩行，差得太遠，不能構成威脅。高拱的失敗，正是居正的借鑒。
高拱入閣，同時兼掌吏部，用人行政的大權，一手包辦，在政府里，成為最大的勢力。內閣中最感受威脅的是趙貞吉。恰巧左都御史王廷在隆慶四年正月致仕，貞吉和首輔李春芳說明了，在二月中兼掌都察院。一邊是行政權，一邊是監察權，真是旗鼓相當。從隆慶三年十二月高拱入閣以後，到四年十一月趙貞吉致仕為止，他們是內閣中兩個對峙的勢力。首輔李春芳和陳以勤只是旁觀，居正比較和高拱接近。這是這一年中內閣的大勢。
高拱真是第一流的吏部尚書。以前吏部當局，照例不和外間來往，算是避嫌疑。到徐階為吏部侍郎的時候，才打破這種慣習。高拱到部，吩咐吏部司官，把一切官員的姓名籍貫，編造成冊，同時在下邊註明賢否，所以對於當時的人材，竟是按圖索驥，一求便得。他認定國防的重要，以後兵部侍郎出為總督，總督入為兵部尚書的計畫，便從此確定。他認為軍事行政，需要專門人才，所以對於兵部司官，不輕加更動，以後兵備道和邊方督撫，也常用兵部的人員。這是他的主張。
在國家大政方面，他的第一著便是和徐階為難。他還記得徐階不經商量，發表世宗遺詔的故事！等待三年了，現在他要報復。世宗因為大禮，曾經貶竄許多人，徐階用遺詔起用了，高拱對於他們，再來一次罷黜。他疏稱：「明倫大典，頒示已久，今議事之臣，假託詔旨，凡議禮得罪者，悉從褒顯，將使獻皇在廟之靈，何以為享？先帝在天之靈，何以為心？而陛下歲時入廟，亦何以對越二聖？臣以為未可。」世宗垂死的時候，相信王金、陶仿、陶世恩、劉文彬、高守中這一群人的醫藥，他們一個個陞官。世宗死了，徐階發表遺詔，歸罪他們，於是他們一齊入獄，等待死刑的執行。從隆慶元年到隆慶四年，事態遷延下來了，也許是皇天上帝的「保祐」吧，高拱入閣以後奏稱：「人君隕於非命，不得正終，其名至不美。先帝臨御四十五載，得歲六十有餘，末年抱病，經歲上賓，壽考令終，曾無暴遽。今謂先帝為王金所害，誣以不得正終，天下後世視先帝為何如主？乞下法司改議！」穆宗批准了，王金等因此免死，改編口外為民。遺詔當然只是大臣們的主張，但是主持世宗遺詔的，除了徐階，還有居正。現在遺詔推翻了，我們看到居正的文章，「肅皇帝 憑玉幾而授顧命，天下莫不聞，而論者乃罪及方士，污衊先皇，規脫己責，公為抗疏分辨之，君臣父子之義，若揭日月而行也。」 這是隆慶五年的事；一杯苦酒，居正慢慢地咽下。隆慶六年政變的種子，正在他胸中逐日滋長。
隆慶三年，高拱起用的時候，居正曾經說過：「喜高老起用，素在同心，世事尚可為也。」 四年之初，他也曾說：「中元再相，未及下車，區區即以忘怨布公之說告之。幸此公雅相敬信，近來舉動，甚愜輿情。區區在位一日，當為善類保全一日，但其中人心不同，而區區去留，亦不能自必也。」 這一封信，便是非常地閃爍。什麼是「其中人心」？何以去留「不能自必」？高拱的勢力，正在逐日發展，居正已經感覺到威脅，然而他要掙扎，他不肯放棄政權。
第一個放棄政權的是陳以勤。在混斗的內閣中，他永遠是中立。酣斗的戰士們，高拱是裕邸的舊同事，趙貞吉是同鄉，張居正是自己的門生，你教我怎樣辦？當國家大事的人多著呢，自己也不眷戀這一個地位。隆慶四年七月，以勤致仕了。
這年十月，高拱提議考察科道，科是六科給事中，道是十三道監察御史。高拱上次去職，失敗在言官手裡，現在便要考察言官。考察當然是一種臨時京察，照例由吏部和都察院會同舉行的，於是兼管吏部的高拱，便和兼管都察院的趙貞吉來一次正面衝突。貞吉疏稱：「頃因御史葉夢熊言事忤旨，陛下嚴諭考核言官，並及升任在籍者，應考近二百人。其中豈無懷忠報主，謇諤敢言之士，今一以放肆姦邪罪之，竊恐所司奉行過當，忠邪不分，致塞言路，沮士氣，非國家福也。」穆宗接受高拱的提議，事情還得辦。考察的時候，高拱主張斥逐貞吉的左右，貞吉當然有他的辦法，凡是高拱的左右，主張一概斥逐。僵局形成了，需要調解，調解的結果，雙方人員，一概保留，但是高拱的政敵，只要與貞吉無關，還是貶斥。這一次考察，貶斥二十七人；御史王圻貶斥了；曾為給事中已遷大理少卿的魏時亮去了；曾為御史已遷大理寺右丞的耿定向去了，曾為給事中已遷廣東巡撫右僉都御史的吳時來也去了。其他還有因為曾劾高拱，此時不待考察，自行去職的御史郝傑。一切都很痛快。高拱手下，有的是言官：韓楫、宋之韓、程文、塗孟桂。誰不同意，便給誰一次彈劾。居正到了現在，慢慢地有些「去留不能自必」了！吳時來是徐階的門生，耿定向是自己的朋友，他們都去了，居正當然有些不安。但是高拱還得先行對付趙貞吉。這一次是韓楫出馬。調解儘管調解，攻擊還得攻擊。韓楫彈劾貞