嘉靖三十六年的秋天，居正從江陵入京，再投入政治的漩渦。這一次他的出山，多分是因為不甘寂寞。整個的政治局面，絲毫沒有改進，世宗還是一意修玄，嚴嵩還是大權在握，徐階還是精心結撰青詞，不動聲色。新起的政治勢力還有嚴世蕃——嚴嵩的兒子。嚴嵩老了，逐日要到西內伺候世宗，一切的官員，要和他接洽政務的，他都吩咐和他的「小兒東樓」商量。東樓是世蕃的別號，父親對人稱呼兒子的別號，在當時是一件詫異的事。世蕃從太常卿升工部左侍郎；這是一個名義，事實上，他是嚴嵩的代表。當時的政治社會裡，嚴嵩是「大丞相」，世蕃是「小丞相」。
在這個時期里，對外的方面，還是沒有辦法。俺答不斷地向北京外圍——古北口、通州、薊州、大同、宣化——進攻，國家的政治中心，成為他的最後的目標。東南的倭寇，也是不斷地進犯。他們沒有遠大的計畫，但是全國富庶之區，長時期受到他們的蹂躪。內政方面，當然也談不上什麼地方治安。居正回到翰林院以後，曾經說起：
長安碁局屢變，江南羽檄旁午，京師十里之外，大盜十百為群，貪風不止，民怨日深！倘有奸人乘一旦之釁，則不可勝諱矣。非得磊落奇偉之士，大破常格，掃除廓清，不足以弭天下之患。顧世雖有此人，未必知，即知之，未必用。此可為慨嘆也。
這個磊落奇偉之士，正在那裡等待時機。徐階是他的知己，但是徐階沒有用他的機會。嚴嵩把他當一個文士，沒有注意。世蕃認為自己和陸炳、楊博，是天下三大奇才，也沒有注意。居正對於嚴嵩父子，只是一味地恭維。後來嚴嵩的夫人死了，居正在祭文中稱頌他們父子：
唯我元翁，小心翼翼，謨議帷幄，基命宥密，忠貞作干，終始唯一，夙夜在公，不遑退食。……篤生哲嗣，異才天挺，濟美象賢，篤其忠藎，出勤公家，入奉晨省，義方之訓，日夕惟謹。
這是後事，但是很可看出居正對於嚴嵩父子是怎樣地應付。
正和居正所說的一樣，翰林院是一個「敦本務實，以眇眇之身，任天下之重，預養其所有為」 的地方。在這裡他做過培養的工夫，也曾想到實際的事業。儘管別人當他一個文士看，但是他的個性，在書牘里，已有不少的流露：
中世以後，大雄之法，分為宗、教二門。凡今吾輩之所講研窮究，言語印證，皆教也。若夫宗門之旨，非略象忘詮，真超玄詣，詎可易言。然宗由頓契，教可依通，譬之法雨普沾，隨根領受。而今之學者，皆舍教言宗，妄意揣量，執之為是；才欲略象，而不知已涉於象；意在忘詮，而不知已墮於詮。此豎拳喝棒、狗子矢橛之徒，所以紛紛於世也。
近日靜中，悟得心體原是妙明圓凈，一毫無染，其有塵勞諸相，皆由是自觸。識得此體，則一切可轉識為智，無非本覺妙用。故不起凈心，不起垢心，不起著心，不起厭心，包羅世界，非物所能礙。
《易》所謂「困亨」者，非以困能亨人，蓋處困而不失其宜，乃可亨耳。弟甚喜楊誠齋《易傳》，座中置一帙，常玩之。竊以為六經所載，無非格言，至聖人涉世妙用，全在此書，自起居言動之微，至經綸天下之大，無一事不有微權妙用，無一事不可至命窮神。乃其妙，即白首不能殫也，即聖人不能盡也。誠得一二，亦可以超世拔俗矣。兄固深於易者，暇時更取一觀之，脫去訓詁之習，獨取昭曠之原，當復有得力處也。
學問既知頭腦，須窺實際。欲見實際，非至瑣細，至猥俗，至糾紛處，不得穩貼，如火力猛迫，金體乃現。仆頗自恨優遊散局，不曾得做外官。今於人情物理，雖妄謂本覺可以照了，然終是紗窗里看花，不如公等只從花中看也。聖人能以天下為一家，中國為一人，非意之也，必洞於其情，辟於其義，明於其分，達於其患，然後能為之。人情物理不悉，便是學問不透。孔子云：「道不遠人。」今之以虛見為默證者，仆不信也。
居正的時代，恰是陽明之學盛行的時代。這一派的學問，融合儒家、釋家的言論，而最後的目標是在事功方面的表現。居正所謂「本覺可以照了」，正是陽明學派的啟示。但是他對於這一派的講論，始終採取不妥協的態度。嘉靖三十二至三十四年間，聶豹在北京講學的時候，居正直謂「近時論學者，或言行頗不相復，仆便謂其言盡不足信，是以孤孑迄於無聞。竊謂學欲信心冥解，若但從人歌哭，直釋氏所謂『閱盡他寶，終非己分』耳」 。其後居正當權，禁止講學，只是這個態度的演變。但是他說「信心冥解」，其實還是心學的學風。用這個學風治經，當然只有「脫去訓詁之習，獨取昭曠之原」。萬曆八年，居正答朱睦論春秋雲，「春秋本魯史舊文，仲尼稍加筆削，蓋據事直書，而美惡自見，非有意於褒貶也。自三傳啟穿鑿之門，世儒襲見聞之陋，聖人記事之意，寖以弗存。所謂以小人之腹，度君子之心！」 主張還是如此。
嘉靖三十七年，戊午，崇端王翊襲封，居正奉命到汝寧冊封崇王。汝寧去江陵不遠，居正便道回家，這是他最後一次看到他的父親。萬曆六年三月居正上《再乞歸葬疏》：「痛念先臣生臣兄弟三人，愛臣尤篤。自違晨夕十有九年，一旦訃聞，遂成永訣。」其言指此。在他回家的時間，依然免不了遼王憲的糾纏。《種蓮子戊午稿序》，是一篇奉命的文章。序言「今年秋，以使歸謁王，王手詩三冊曰：『此近稿也。』不佞受而讀之」，可證。「種蓮子」是遼王憲的別號。
就在這一年，嚴嵩和徐階的鬥爭，逐漸具體了。嘉靖三十七年三月，刑科給事中吳時來、刑部主事張翀和董傳策同日上疏，彈劾嚴嵩。時來疏稱：
頃陛下赫然震怒，逮治僨事邊臣，人心莫不欣快。邊臣群軍朘軍實，饋執政，罪也。執政受其饋，朋奸罔上，獨得無罪哉！嵩輔政二十年，文武遷除，悉出其手，潛令子世蕃出入禁所，批答章奏，世蕃因招權示威，頤指公卿，奴視將帥，筐篚苞苴，輻輳山積。猶無饜足，用所親萬寀為文選郎，方祥為職方郎，每行一事，推一官，必先秉命世蕃而後奏請。陛下但知議出部臣，豈知皆嵩父子私意哉！他不具論，如趙文華、王汝孝、張經、蔡克廉，以及楊順、吳嘉會輩，或祈免死，或祈遷官，皆剝民膏以營私利，虛官帑以塞權門。陛下已洞見其一二。言官如給事中袁洪、張璒，御史萬民英，亦嘗屢及之。顧多旁指微諷，無直攻嵩父子者。臣竊謂除惡務本，今邊事不振，由於軍困，軍困由官邪，官邪由執政之好貨，若不去嵩父子，陛下雖宵旰憂勞，邊事終不可為也。
張翀疏稱：「臣每過長安街，見嵩門下，無非邊鎮使人，未見其父，先饋其子，未見其子，先饋家人。家人嚴年，富已逾數十萬，嵩家可知。私藏充溢，半屬軍儲，邊卒凍餒，不謀朝夕，而祖宗二百年豢養之軍，盡耗弱矣。邊防既隳，邊儲既虛，使人才足供陛下用，猶不足憂也。自嵩輔政，藐蔑名器，私營囊橐，世蕃以駔儈資，倚父虎狼之勢，招權罔利，獸攫鳥鈔，無恥之徒，絡繹奔走，靡然從風，有如狂易，而祖宗二百年培養之人才盡敗壞矣。」傳策疏中，更列舉嚴嵩壞邊防、鬻官爵、蠹國用、黨罪人、騷驛傳、壞人才六罪。三人同日上疏，同樣著重邊防，很容易引起嚴嵩的猜疑。
嚴嵩看見吳時來、張翀，都是徐階的門生，董傳策是徐階的同鄉，認定有人主使。便一力在世宗面前挑撥。世宗不聽，後來時來遣戍橫州，張翀遣戍都勻，傳策遣戍南寧，比楊繼盛的慘禍，顯然不同。徐階的地位，已經逐漸提高了，對於他們，隱隱地成為保障。以後穆宗即位，徐階當權的時候，三人都起複原官。
嘉靖三十八年五月，徐階晉吏部尚書。這是一個崇銜，因為實缺的吏部尚書還有吳鵬。三十九年徐階再從少傅晉太子太師，就在這一年，居正從翰林院編修，升右春坊右中允，管國子監司業事。
翰林院編修正七品，右中允正六品，在官階上進了一品。明代有左春坊、右春坊，管太子奏請、啟箋及講讀之事，長官為春坊大學士，其次則有庶子、諭德、中允、翊善，司直郎等官。但是後來都成為翰林官升轉的虛銜，沒有一定的職務。所以居正實際的職務，只是國子監司業。明代南北兩京都有國子監，是當時的國立大學，但是因為只有兩個國子監，所以比現在的國立大學，地位更加隆重。國子監的長官是祭酒，其次是司業，就是國立大學校長和副校長。在居正當司業的時候，國子監祭酒是高拱。徐階、高拱、張居正，是嘉靖末年直到隆慶六年政治界的三個主要人物。
高拱新鄭人，字肅卿，又號中元。嘉靖二十年進士。曾為裕王侍講九年，和裕王的關係很深。世宗自莊敬太子死後，不立太子，裕王便是實際的太子。東宮宮僚，照例是大學士的候補人，所以嚴嵩、徐階當政的時候，對於高拱，都是非常地器重，以後高拱升國子監祭酒，便是他們的主張。高拱和居正在國子監同事的時候，他們互相了解，都看到日後兩人在政治界的地位。
嘉靖四十年春，俺答自河西踏冰入寇，七月犯宣府，九月犯居