陳友諒兵強地廣，雄踞長江上流，兩次親統大軍要吞併西吳，結果反被消滅。西線的強敵解決了，朱元璋的軍力更加壯大了，第二個進攻目標，便是東吳張士誠了。
元璋和謀士們分析當時的軍事形勢，他指出：「天下用兵，河北有孛羅帖木兒，河南有擴廓帖木兒，關中有李思齊、張良弼。河北軍隊數量多而沒有紀律，河南的稍有紀律而軍力不強，關中的一部分道途不通，糧餉接濟不上。江南只有我和張士誠，士誠多奸謀，會用間諜，可是部隊全不講紀律。我有幾十萬大軍，固守疆土，修明軍政，建立嚴格軍事紀律，委任將帥，捕捉有利戰機，逐個消滅，統一天下是有把握的。」 便一心一意整頓軍隊，加強紀律教育，練習攻城本領，準備下一個戰役的攻堅戰。
元末南方群雄，分作兩個系統：一是紅軍系，一是非紅軍系。紅軍系分東西兩支，東支以淮水流域為中心，小明王是東支的共主，郭子興是滁、和一帶的頭目，子興死，元璋代起，日漸強大。西支以漢水流域為中心，從徐壽輝到陳友諒，以及壽輝部將割據四川的明玉珍。非紅軍系如東吳張士誠、浙東方國珍。紅軍的主要成分是廣大的貧苦農民和小手工業者以及一部分城鄉遊民，他們深受元朝蒙漢地主階級的殘酷剝削、壓迫，懷著深刻的階級仇恨，提出鮮明的政治目標，一定要推翻蒙漢地主階級，取得自己的解放。他們和蒙漢地主階級是勢不兩立的，決不妥協的，堅決鬥爭到底的。非紅軍系便不同了，領導人物和基本隊伍主要是私鹽販子、鹽丁、中小地主和搖擺不定的中農，和一部分貧僱農，儘管他們也是被剝削、被壓迫、被欺侮的對象，反元起義的動機也是因為遭受元朝官吏、地主的凌辱、作踐，奮起反抗，但是領導集團卻沒有明確的政治目標，更沒有反抗階級壓迫的宣傳鼓動工作。割據地方以後，便以為事業成功了，貪圖生活享受，日漸腐化。他們在元朝兵力暫時不能到達的時候，自立名號，和元朝政府對抗。但是一遭受到統治階級的強大軍事壓力，形勢不利的時候，就變成軟骨頭了，妥協了，投降了。元朝政府從一開始便對他們採取招撫的政策。只要投降，就給官做。他們做了元朝的官以後，一看到元朝政府軍事上的失利，便再次鬧獨立，另立名號。每反覆一次，個人的名位就高了一等，地盤也擴大了一些，向元朝政府討價錢的資本也就愈大。另一方面，他們對紅軍的態度卻正好相反，決不投降，鬥爭到底，立場是十分堅定的。張士誠對小明王和朱元璋從一開始便處在敵對狀態，十年來連兵不解；方國珍地小兵弱，雖然沒有力量進攻紅軍，但也不肯真心講和修好，表面上有時候表示低頭，實質上卻要頑抗到底。
張士誠對元朝政府的關係是不穩定的，反反覆復，時而對抗，時而投降。至正十三年（公元1353年）元朝政府招降，授以官職，要他出兵進攻濠、泗紅軍，士誠怕吃虧，不肯去。知道泰州守軍虛弱，襲取泰州，破興化，據高郵。十四年自稱誠王，國號大周，改元天祐。這年十一月，元丞相脫脫統大軍圍高郵，大敗周軍，士誠堅守無援，高郵將被攻破，突然脫脫被解去兵權，元軍奔散，周軍乘隙反擊，聲勢復振，取崑山、嘉定、崇明、常熟、平江、常州、湖州、淮安等地。十六年三月建都於平江，改為隆平郡。改曆法為明時。開弘文館，招禮儒士。以陰陽術人李行素為丞相，弟士德為平章，提調各郡兵馬。以蔣輝為右丞，居內省理庶務，潘原明為左丞，鎮吳興，史文炳為樞密院同知，鎮松江。 郡州縣正官，郡稱太守，州稱通守，縣曰尹，同知稱府丞，知事稱從事。
從至正十六年（公元1356年）起，張士誠便和朱元璋兵戎相見，大小數百戰，互有勝負。這年六月，朱元璋的部將，原來是地主軍的降將陳保二執詹李二將降於張士誠。這時元璋的主要力量放在西線，為了避免兩線同時作戰，派遣使者和張士誠通好，要求「睦鄰守國，保境息民」。士誠置之不理。 七月士誠以水軍進攻鎮江，和元璋軍發生激戰，大敗於龍潭。徐達乘勝進圍常州，士誠派士德馳救，為徐達所擒。士德有勇有謀，禮賢下士，幫助士誠創基立業，被俘後堅決不降，還秘密帶話給士誠，勸他投降元朝，為元璋所殺。
至正十七年（二月元璋部將耿炳）文取長興，三月取常州，五月取泰興，六月趙繼祖、吳良取江陰。長興和江陰都是重要軍事據點，長興踞太湖口，從陸路可通廣德諸郡，江陰枕大江，扼平江通州濟渡之處，元璋得了長興，派耿炳文鎮守，士誠的步騎不敢出廣德，窺宣、歙；得了江陰，派吳良鎮守，士誠的水軍不能溯大江，上金、焦，士誠的軍事局勢，從此便急轉直下，處於劣勢了。加上東面的嘉興，駐有苗軍楊完者的部隊，這支少數民族軍猛衝猛打，作戰很勇敢，幾次打敗張士誠的進攻，士誠兩面受敵，抵擋不住。幾年來元江浙右丞相達識帖木兒千方百計勸士誠投降，到此只好聽兄弟的話，再次投降了。元朝政府以士誠為太尉。士誠表面上做元朝的官，實際上有自己的打算，他設參軍府和樞密院，分轄地為江浙、淮南二省。以李伯昇總軍事，六七年間，南侵江浙，佔了杭州、紹興，北逾江、淮，直到濟寧（今山東），西略汝、潁、濠、泗，東面到海，有地二千餘里。
士誠降元，是因為軍事上受到元璋的威脅，元朝招降士誠，也有他們的打算。原來從紅軍起義後，大都缺糧，支持不下去了。達識帖木兒為了解決南糧北運，便不能不對張士誠和方國珍採取招撫政策。他安排士誠出糧，國珍出船，由海運接濟大都。但是兩人心裡都懷著鬼胎，張士誠怕把糧食交給方國珍，被吞沒了，賠了糧不見功勞；方國珍卻怕他的船出海被扣，張士誠乘虛進攻，達識帖木兒兩面疏通，費了多少事，從至正二十年到二十三年，算是每年運了十幾萬石。楊完者的部隊紀律極壞，搶錢搶人，姦淫燒殺，無惡不作。駐防過的地方比經過戰爭還慘。民間有民謠形容道：「死不怨泰州張（士誠），生不謝寶慶楊（完者）。」 仗著有實力，不聽達識帖木兒約束。達識帖木兒要除掉楊完者，和士誠定計，攻殺完者，苗軍將士大部分逃降元璋。達識帖木兒沒有軍隊的支持，政權也隨之失去了，事事受士誠挾制，不久便被拘禁。士誠乘虛進駐苗軍防區。二十三年九月又自立為吳王，達識帖木兒自殺，從此元朝征糧，再也不肯答應了。
士誠所佔地方盛產糧食，又有魚鹽桑麻之利，人口眾多，最為富庶。他生性遲重，不多說話，待人寬大，但沒有一定主見，只想守住這塊基業，怕冒險吃虧出差錯。大將大臣們都是當年走私的江湖兄弟，如今成了局面了，有福同享，做錯事以至打了大敗仗，士誠也不忍責備，賞罰不明。將軍大臣們修府第，建園池，養女優，玩古董，和詩人文士們宴會、歌舞。上下都腐化了。甚至大將出兵，也帶著妓女清客解悶。損兵失地，回來照樣帶兵做官。張士德（九六）重待文學之士，當時有名的詩人陳基、饒介、王逢、高啟、楊基、張羽、楊維禎等人都和他來往，有的在他幕府做事。浙西地區的開闢和國事的決策，士德很起作用。士德被擒死，士信（九七）做垂相，貪污無能，疏遠舊將，上下隔絕。士誠也養尊處優，懶得管事。元璋著人打聽了這情形，對人說：「我諸事無不經心，法不輕恕，尚且有人瞞我。張九四（士誠）終歲不出門，不理政事，豈不著人瞞！」 士信任用姓黃、蔡、葉的三個人做參謀，弄權舞弊，東吳有一民謠道：「丞相做事業，專憑黃蔡葉，一朝西風起，乾癟！」
士誠降元以後，要見當時著名詩人楊維楨，維楨拒絕不去。士誠又叫人徵求意見，維楨回了一封信，指斥他的缺點，信上說：
閣下乘亂起兵，首倡大順，以獎王室，淮吳之人，萬口一詞，以閣下之所為，有今日不可及者四：兵不嗜殺，一也；聞善言則拜，二也；儉於自奉，三也；厚給吏祿而奸貪必誅，四也。此東南豪傑望閣下之可與有為也。
閣下孜孜求治，上下決不使相徇也，直言決不使遺棄也，毀譽決不使亂真也；唯賢人失職，四民失業者尚不少也。吾唯閣下有可畏者又不止是：動民力以搖邦本，用吏術以括田租，銓放私人不承製；出納國廩不上輸，受降人不疑，任忠臣而復貳也。六者之中，有其一二，可以喪邦，閣下不可以不省也。
況為閣下之將帥者有生之心，無死之志矣；為閣下之守令者有奉上之道，無恤下之政矣；為閣下之親族姻黨者無祿養之法，有奸位之權矣；某人有假佞以為忠者；某人有托詐以為直者；某人有飾貪虐以為廉良者。閣下信佞為忠，則臣有靳尚者用矣；信詐為直，則臣有趙高者用矣；信貪虐為廉良，則蹠、者進，隨、夷者退矣。又有某綉使而拜虜乞生，某郡太守望敵而先遁，閣下禮之為好人，養之為大老，則死節之人少，賣國之人眾矣。是非一謬，黑白俱紊，天下何自而治乎？
又觀閣下左右參議贊密者，未見其砭切政病，規進閣下於遠大之域者，使閣下有可為之時，有可乘之勢，而迄無有成之效。其故何也？為閣下計者少而為身謀者多，則誤閣下者多矣。身