張獻忠死後，大西軍余部失去了最高領導，抗清事業由四將軍繼承，但這四將軍之間的矛盾也挺多的。
四將軍都是張獻忠的養子，在跟隨張獻忠南征北戰的過程中，都立下了汗馬功勞。孫可望年紀最大，跟張獻忠的時間也最長，張獻忠死後，起義軍都稱呼孫可望為大哥。張獻忠生前最器重的人是孫可望，論理，張獻忠死後，孫可望是毋庸置疑的領導人。
事實上，孫可望也確實當上了起義軍首領，但是平輩太多，局面並不好控制。部隊佔領貴陽後，在軍隊去向問題上首先發生了爭執，矛盾首次公開化。孫可望主張率軍進入嶺南，李定國則堅持要向雲南和廣西一帶發展，這樣的話可以方便聯合南明。
應該說，李定國的建議要好一些。所以，經過一場激烈的爭論，孫可望最終放棄了自己的主張，同意往雲南、廣西發展，聯合南明勢力。
李定國的戰略確實是有效的，進入雲南和廣西後，大西軍再次發展到二十幾萬人。孫可望隨即稱王，設六卿，以「興朝」為年號，建立了一個新的政權。應該說，孫可望治國能力並不差，至少不比張獻忠差。孫可望在自己的地盤內，分田地給老百姓，對於特困家庭還給予特殊補助，比如給他們耕牛和種子，讓他們自力更生。在孫可望等人的努力下，大西政權又出現了繁榮局面。
孫可望吃水不忘挖井人，政權穩固後，他為張獻忠建立了一座宏偉壯觀的太廟，稱呼張獻忠為「老萬歲」，一切大事，都要先告太廟而後行。張獻忠以前自稱為秦王，這時，孫可望請求南明封自己為秦王，以示繼承張獻忠的遺志。
確定了聯明抗清的政策，行動起來就有方向了。1652年，大西軍兵分兩路，一路由李定國率領，總共有八萬人，經由貴州出湖廣，直逼桂林，進而攻取廣東肇慶；另一路由李文秀率領，總共有六萬人，出四川，下重慶，攻成都，直逼關中。
孫可望則坐鎮指揮。
這次北伐，大西軍作了很好的準備工作，在事前就規定了軍紀，有五點全軍將士必須牢記：「一不殺人，二不放火，三不姦淫，四不宰耕牛，五不搶財物。」顯然，這次出征跟以前很不一樣，這次是哀兵，是正義之師，為了更崇高的目的而出征。也正因為紀律嚴明，士氣高昂，所以這次北伐取得了鼓舞人心的成果。
正如，一切事物都有正反兩面一樣。這次北伐也導致了一個可怕的結果，李定國在北伐的過程中表現得實在太出色了，引起了領導孫可望的疑忌，最終同室操戈，將大西政權帶向沒落邊緣。
李定國跟張獻忠、李自成一樣，也是農民出身，也是陝西人。崇禎三年，李定國才十歲，他就參加了張獻忠的起義軍。小小年紀，他就一身是膽，毫不怕死，因為作戰勇敢，他得到張獻忠的寵愛，隨後張獻忠將他收為義子。常年戰爭的經歷培養了李定國超強的軍事直覺，雖然他是個文盲，但是從實踐中不斷學習，不斷總結經驗，終於成長為一個成熟的軍事家。
後來，張獻忠又讓人教會李定國讀書寫字，李定國的文化水平我們不知道，但我們知道他最愛看的就是兵法書籍。李定國作戰非常勇敢，但對待士兵非常謙和，在軍中享有很高的威信。
此次北伐，李定國第一個勁敵是定南王孔有德，孔有德是一名元老級的戰將。戰爭的結果我們已經知道了，孔有德被迫帶著全家一起自焚。短短几個月，李定國就收復了桂林和廣州全境，一顆新興的軍事明星正冉冉升起。如果各方面條件允許的話，李定國是應該有望成就一番大事的。
李定國出師大捷，永曆朝廷立即封他為西寧王。與此同時，清廷派出親王尼堪率十萬八旗軍阻擊李定國。尼堪是褚英的第三個兒子，非常驍勇，非常善戰，一生戰功赫赫，然而，他的光榮註定要在李定國的鐵甲面前碰得粉碎。
尼堪到達湘潭後，首先來了個餓狼撲食，擊敗南明馬進忠的部隊，馬進忠被迫退到寶慶。十二月份，尼堪撲向李定國所在的長沙市。李定國看到清軍銳氣正足，人多勢眾，硬拼的話估計勝算不大，便主動退出長沙，在衡州附近設下埋伏圈。尼堪接連幾戰都勝利了，不免有些驕橫，想進一步擴大戰果，來不及多做調整，便指揮部隊乘勝追擊，結果走進了李定國的埋伏圈。
被圍之後，尼堪自知中計，對眾人說：「我清軍上陣殺敵，還從來沒有退卻過，今天被圍，也要死戰到底。」
尼堪不愧是一條漢子，在激戰中被亂刀砍死。
李定國的兵鋒太銳利了，接連殺掉兩個親王，這件事不僅引起了清廷的震動，也讓大西政權感到不安。
和李定國相比，孫可望是一個文人，不免想法就多一點。孫可望是以「軍師」的身份受到張獻忠賞識的，張獻忠把他看成是身邊非常重要的謀士。
孫可望當上秦王后，排場比永曆皇帝還大，過著奢侈又氣派的生活。這不僅引起了天下人的不滿，也讓大西政權內部的許多將領不爽。外敵還沒有消除，內部矛盾就變成了最大的隱患。其中，孫可望和李定國的矛盾最深。李定國對孫可望指手畫腳的作風不滿，孫可望則擔心李定國威望越來越高，造成尾大不掉的局面。
順治五年（1648年）四月一日，這天是孫可望閱兵的時間，孫可望有言在先，一定要等主帥來了才可放炮升起帥字旗。令人非常痛苦的是，結果李定國一到就升起了帥字旗，孫可望來了以後大怒，說：「你們這是明擺著眼裡沒有我，我還是不是你們的老大啊？」
大家自然是勸他息怒，但這種怒氣是沒法熄滅的，如果不責罰李定國，孫可望咽不下這口氣。李定國脾氣也很犟，說道：「我和你是兄弟，是因為父王死了，你才當上主子。今天是這樣，不代表以後也是這樣。你以為我必須仰著你的鼻息才能過日子？」
看到行刑的人過來，李定國大吼：「誰敢打我？」
孫可望看到這場景，非常難受了，準備騎馬離開演武場，以此相威脅。這時，許多人抱著李定國哭道：「大爺啊，你還是認錯吧！不然一旦決裂，我們大西軍就要散架了，就會被清軍剿滅。」
李定國聽到這話，終於低下頭，忍著憤怒承受責打。打完李定國後，孫可望抱著李定國大哭：「今天因為大義而讓弟弟受辱，我心裡很難過，希望弟弟諒解。」李定國也說：「大哥所作所為都是為了大局，定國心服口服。」
儘管兩人好像是和好了，但是矛盾卻仍在繼續。
北伐勝利後，永曆政權極力拉攏李定國，疏遠孫可望。而李定國也不想再在孫可望手下做事了，像對待君父一樣對待永曆皇帝。這毫無疑問引起了孫可望的憤怒，孫可望想效法劉邦出雲遊夢澤擒韓信，召李定國到沅州議事。李定國猶豫再三，還是決定去赴會。結果在赴會的路上，劉文秀的兒子給他送來信，告訴他孫可望想殺他。
李定國憤怒地寫信責罵孫可望：「不要妄聽讒言，自相殘害以敗壞國家。」
永曆政權認為孫可望想廢帝自立，故意拉攏李定國牽制孫可望，授予李定國「屏翰親臣」金印。李定國得到這玩意兒如獲至寶，感恩戴德，李定國當然不是在乎這個金印，只是有了這個東西，自己就處在一個名正言順的位置上，保衛大明，這個理由多麼堂皇，一下子扭轉了輿論形勢。不再是李定國背叛領導孫可望，而是孫可望想篡明，李定國成了正義的一方。
李定國知道孫可望遲早是要打自己，希望聯手鄭成功，邀請鄭成功一起攻打廣東。結果鄭成功沒來，李定國在肇慶被清軍打敗，退守到南寧。
順治十三年，李定國和劉文秀、白文選等人將永曆朝廷遷到雲南昆明，這事挑戰了孫可望的底線。順治十四年，孫可望以「清君側」的名義，發動十四萬大軍征討李定國。結果仗還沒打出感覺，孫可望的部隊紛紛臨陣倒戈，投向李定國。最後，孫可望率領六百多人投向了清軍。
孫可望投靠清軍後，獲得了「義王」的封號，出於對李定國的憤恨，孫可望將大西軍的機密全都告訴了清軍。清廷從來不是什麼善類，當他們確信孫可望不再有利用價值的時候，在狩獵中，以誤殺為名射死了孫可望。
孫可望降清後，李定國雖然執掌了大西軍和永曆朝的大權，但是卻因此陷入了精神困惑中。他對將領們越來越不信任，時時刻刻擔心他們會降清，所以對部下控制的非常嚴。為了避免孫可望降清事件的再一次出現，李定國挾持了許多將領，要他們誓死效忠南明，懷有二心的立即予以誅殺。
從此，大西軍陷入了一種緊張的氣氛中，大家都互相猜忌，往日那種團結合作的局面很難再看到了。以前的四將軍，現在只剩下李定國。孫可望降清，這個不用說，艾能奇戰死了，劉文秀因為對李定國有功，部下勢力非常大，遭到李定國的猜忌，李定國不放心他一個人在貴州，將他召回雲南。回來後，劉文秀鬱鬱寡歡，不久就病死。
應該說，這次內亂給大西軍帶來了沉重的打擊，導致了後來的失敗。
順治十