崇禎年間，各地大旱連年，旱災造成糧食大幅度減產，國民體質嚴重下降，衛生條件極度惡化，連老鼠都因旱災產生鼠疫菌發生大量繁殖。
饑荒中的饑民啃樹皮，吃觀音土，還有的人開始偷吃老鼠藏在洞里的食物，吃成片死在路邊的老鼠，橫掃全國的鼠疫大爆發終於開始了。
崇禎十四年始，大名府瘟疫大行，人死十之五六，歲大凶；廣平府大飢疫，人相食；
京師大疫，天津大疫，河南全省大疫，開封府陽武縣死者十九，滅絕者無數，榮陽，民死不隔戶，三月路無人行……
隨著李自成在河南戰事的爆發，南下逃難的饑民越來越多，其中不乏有感染鼠疫之人，隨之帶到江南。
還有常年行商走到的商賈，都使得疫情還在進一步加劇，開始在江南爆發，有朝染夕死者，日每不下數百人，當地排門逐戶，無一保全。
「浙江溫州官員吳彥升赴任時，二個僕人有一僕人忽然病亡，他命另一僕人去棺材店買棺材，久久不見回來，原來那位僕人竟然死在棺材店裡……」
「松江府一官員前一刻還和同僚喝茶打恭時，後一刻就不起而殞了……」
「新婚夫妻於婚禮後，久坐帳中未出，家人起帳觀之，驚見夫妻二人死於床頭……」
乾清宮中，吳忠面色煞白地讀著《皇明時報》，聲音越來越小。
朱慈烺同樣聽的心驚肉跳的，只有鼠疫才能有如此烈性威力啊，真是可怕！
他接過《皇明時報》，看著上面報道著各地匯總而來的情況，其中最令人恐懼的莫不於兩個小偷的詭異之死。
報道上說：一戶地主全家死絕，兩名小偷打算髮一筆橫財，二人約定作案，一人在屋檐上接應，一個下到房中將偷來的東西遞上來。
結果下面的人遞著包突然猝死了，而上面的人在接的時候也染上鼠疫斃命，被人發現之時，這兩個小偷手裡還攥著偷來的包袱……
（以上故事皆取自一個化名為「花村看行侍者」的明代遺民所記載，記錄在他的回憶錄《花村談往》中。）
從這些報道中，朱慈烺感覺民間對鼠疫的重視程度依舊很低，都到這種地步了，居然還敢集會？參加婚喪？
思索良久，朱慈烺當機立斷，不僅限於長江沿岸地方，江南各省全面封城、封路，落實到地方里甲制，禁止一切聚會，包括婚喪和走親串門！
南京城中也處於戒嚴狀態，南京紫禁城更是規定：朝臣家有時疾，染易三人以上者，身雖無病，百日不得入宮！
政策在落實，官府亦在行動，按照大明制度，在瘟疫爆發時，官府需在當地建有專門的醫療場所，朝廷安排相應的醫官對患瘟疫的百姓進行治療。
而且在明朝，醫官已經懂得佩戴口罩遮面來降低被患者感染的機率，雖然不知道這玩意到底有沒有用。
也有用艾草煙熏屋子，說是驅邪，其實從現在醫學角度看，就是用艾草燃熏所產生的特殊物質來殺死病菌，從而達到預防的目的。
不過病毒並非病菌，能預防但不能根除，針對治療情況，吳又可與福建一位名醫搞出了「刺血法」，也就是放血療法，治療鼠疫頗有奇效。
「刺血法」的原理在於通過對人體穴位進行反射刺|激，促使淋巴細胞短時間內激增，從而徹底摧毀潛藏的病毒釋放源，說白了就是用極端方法「激活」人體的免疫機制。
這種厲害的急性換染病，大多需要靠人體的免疫系統來自愈，即便是後世，冠狀病毒依然如此，用藥只是增加免疫系統，並非抗病毒的治療。
各地醫療場所，每天排隊上門求診者多達萬人，由於鼠疫對部分特定人群具有極高致死率，能夠堅持下來得到救治的患者都屬於體質比較強的。
皇太子令旨通過八百里加急傳往江南各省，再三嚴令各地官員務必重視落實，若有陽奉陰違，執行不力者，全家流放東番。
各地衙門不敢耽擱，立即奉命採取遮斷交通，嚴密檢查的方式，圍繞鼠疫最嚴重的一些州縣組織起重重防線，防止疫情過度蔓延。
首先，長江沿岸禁止航行，片板不得入江，所有從船隻集中當地州縣碼頭，由軍隊統一管理，所有損失由當地衙門出資補助。
各地路口更是貼滿了橫幅，上書：南下逃難莫亂跑，服從安排管吃好，堅決打贏防疫戰，天佑大明渡難關！
在上級官員的逐級嚴令下，江南各地貼出了禁止走親訪友的告示，有些地方的宣傳口號頗為奇特，上書：今年上門，明年上墳！
有的地方，村口寫著：此路禁行，外來人員私自進村等於屠我村莊！入者，人必殘！
還有的地方，當地甲長面帶口罩，手持青龍偃月刀守在村口，禁止任何外來人員進村，如有觸及，毫不手軟……
四月中，疫情得到控制，但仍在一定範圍內擴散，究其原因，便是感染之人死去的屍體通過蠅蟲傳播病毒。
為此，朱慈烺專門召開了朝會，討論過這個問題。
在他的示意下，在南京城彙報工作的兩廣總督楊士聰，在朝會上提議火化這些屍身，控制疫情傳播。
沒有意外，楊士聰遭到了群臣的抵制辱罵，在當時，火化相當於挫骨揚灰，誰願意將自己的親人燒成灰？這簡直就是大逆不道！
「死者為大，入土為安，楊士聰你枉讀聖賢書，竟想出如此違倫理道德之事，真是我輩讀書人的恥辱！」
「對，其言可誅！」
面對群臣呵斥辱罵，楊士聰硬著頭皮道：「鼠疫橫行，此間威力大家也看到了！嚴重性已經超越了孝道，當以大道之法，讓附身瘟疫回歸天地！」
朝會爭吵熱烈，朱慈烺即時終止，就此作罷。
第二日，楊士聰坐船自海上反還廣東，一回到廣東，他立即下令收集感染鼠疫而亡的疫屍千具，並將之集中在城外焚燒火化。
聞訊的江南文人口誅筆伐，民情亦是洶洶，紛紛指責楊士聰喪盡天良，請奏太子將之誅殺，以平民憤！
在漫天的奏本中，朱慈烺強行按下此事，並拖延了一個多月，最終功夫不負有心人，兩廣之地的疫情得到大大的緩解，死亡人數急速下降，感染之人也越來越少。
當楊士聰再次出現在南京城時，上奏道：兩廣之地再無感染鼠疫之人，臣請天下效仿！
都察院左都御史李邦華不信這個邪，決定親身前往廣東視察，揭穿此獠的真實面目，然而當他乘坐快船抵達廣州時，發現此地已經解除了封城封路，往來之人不斷。
李邦華親身巡視了幾個地方，又微服私訪了一番，最終得出結論：楊士聰沒有說謊，廣東疫情真的退去了！
李邦華當即上書，奏請各省效仿兩廣之法，焚燒病屍。
不過他到底怕得罪天下讀書人，便在後面加了一條：請朝廷為火化者賜棺入土安葬。
此事震動了整個江南之地，朱慈烺自然表示同意，又下令將患者接觸過的傢具、用物等一併焚燒，損失由當地衙門補償……
經過數月的宣傳，大量銀錢和糧食的投入，各地嚴厲的監控預防，江南各省疫情漸漸好轉，鼠疫得到了有效的控制，除長江沿岸各府縣，南方各省陸續解除封城封路。
這一場防疫戰下來，朱慈烺數年之間囤積的糧草幾乎見底，加之北方鼠疫依舊泛濫，他不得不推遲大規模舉兵北上掃除流寇的計畫。