陳霸先出身寒庶，據說祖先從潁川南渡，居於吳興。他曾在鄉里任里司，後為梁新喻侯蕭映的小吏。蕭映任廣州刺史，霸先隨行。因鎮壓少數民族立功，官至西江督護、高要太守，督七郡諸軍事。侯景之亂時，陳霸先率兵三萬、舟艦兩千北上，協助討平侯景。梁元帝蕭繹任命他為揚州刺史，鎮京口。梁元帝敗亡後，陳霸先和王僧辯共迎元帝子蕭方智至建康。以後王僧辯又迎立北齊送來的蕭淵明為帝，使建康朝廷處於北齊操縱之下。陳霸先利用江南民心不滿，殺王僧辯，大敗北齊軍，逐回江北。他擁立蕭方智為帝，557年受禪，改國號為陳，是為陳武帝。陳朝立國三十二年，沒有出現像元嘉或天監、普通時期那樣政治穩定、經濟繁榮的局面。疆土遠比宋與梁為迫蹙，蕭梁的殘餘勢力尚存，還有來自北方齊周以及南部境內的地方豪強的威脅，都使建康朝廷建立後不遑寧處。先是梁宗室蕭勃在廣州起兵，梁湘州刺史王琳又聯合北齊抗陳，佔據郢州、江州，俘獲南下鎮壓蕭勃的陳軍大將。陳文帝雖擊敗東下進攻建康的王琳與北齊的聯軍，但湘州又被北周襲取。直至陳文帝收復江郢，周軍才被迫撤退。此外，侯景亂梁、蕭梁政權瀕於瓦解之際，東晉以來被僑姓士族目為庶族異類，摒斥於南朝政治舞台之外的南土豪強著姓，都擁有大量部曲私兵，又招募鄉里，以討侯景為名，形成割據勢力。如豫章熊曇朗、臨川周迪、東陽留異、晉安陳寶應等，都有較強的軍事實力。陳文帝對他們先加籠絡，次第誅滅。還有一些勢力較弱，不至直接威脅陳家朝廷統治的地方豪強，如新安程靈洗、新蔡魯悉達、巴山黃法、始興侯安都、長沙歐陽等，陳文帝則用為各地刺史，借他們的力量以穩定五嶺以北。陳時朝廷政事及機要並歸中書省。中書舍人五人，下屬二十一局，為尚書省相應各曹的上司，尚書省俯首聽命而已。無論僑姓士族或江南士族，不僅政治上早已無所作為，社會聲望和經濟地位也都一落千丈，門閥制度已經沒落到徒有軀殼了。
陳宣帝時，北周約陳共伐衰亂的北齊。陳軍於太建七年（575）大敗齊兵於呂梁（今江蘇徐州東南），收復淮南失地。北周乘齊軍受陳牽掣，伺機東進，先取平陽（576），終於滅亡北齊（577）。陳宣帝又命大將吳明徹北伐，想進一步奪取徐兗。吳明徹堰清水灌彭城，被周軍遮斷船路，大敗被擒。淮南之地盡入北周（579）。陳後主陳叔寶荒淫奢侈，大臣們都是陪他飲酒賦詩的「狎客」，還以為長江隔限南北，北軍不能飛渡。開皇九年（589）陳為隋所滅，南北歸於一統。