劉裕，彭城郡人，僑居京口。蕭道成和蕭衍是蘭陵郡人，僑居武進，都出身於僑人中的低級士族。他們建立軍功後，主要依靠僑人及土著中出身寒門的謀士與武將，分別以軍事重鎮京口、淮陰、襄陽為根據，形成政治軍事勢力。然後乘前朝皇帝或昏庸暴虐，或年幼無能，進入首都建康，以禪讓方式奪取了政權。
加強皇權
宋武帝劉裕從東晉「王與馬共天下」的政治局勢汲取教訓，努力加強皇權，以鞏固統治。晉宋以來，皇室多與高門聯姻，外戚易有權勢。所以劉裕臨終遺誡：「後世若有幼主，朝事一委宰相，母后不煩臨朝。」宋齊梁朝較有作為的皇帝，大都繼承了劉裕的傳統。南朝一百七十年間，沒有出現母后聽政，因而也杜絕了外戚專權。南朝世家大族雖然社會上、經濟上的優越地位未變，實際政治權力主要已不掌握在他們手裡。
南朝的中央官制，基本沿襲東晉，又有其特點。尚書、中書、門下三省的長官位高望重，而實權不大，但往往仍由宗室諸王任尚書令和中書令。吏部尚書及所屬的吏部郎，掌握官職的任命，在南朝還一直受重視。宋孝武帝置兩名吏部尚書，以分其權。但宋齊兩代皇帝主要倚靠中書通事舍人（四名）處理政務。通事意為呈遞文書，凡臣下陳奏和皇帝詔令，都通過他們，實際上成為最接近也最能左右最高決策者皇帝的人。劉宋時，江夏王劉義恭任錄尚書事，而尚書省無論大小事，都由中書通事舍人戴法興專斷，義恭畏服而已。齊時中書通事舍人茹法亮威權甚盛，位至三公、出身琅邪王氏的王儉只得慨嘆：「我雖有大位，權寄豈及茹公！」齊武帝曾說：「學士輩不堪經國，唯大讀書耳。經國一劉系宗（宋齊兩代都任中書通事舍人）足矣！沈約王融數百人，於事何用？」齊明帝時，詔命專出舍人之手，天下文簿版籍的副本，也歸他們掌管，儼然兼中書省與尚書省的長官於一身。「寧拒至尊敕，不可違舍人命」，成為當時朝廷官僚中的信條。梁武帝時，仍選拔有才幹者任中書通事舍人，或以他官兼領此職。但他主要依靠的不在寒庶，而是明習吏事的低級士族，如范雲、徐勉任吏部尚書，周舍、朱異任中書通事舍人。宋齊以來，中央的軍事統帥權和武器的控制權，也由中領軍、中護軍轉移到寒人操縱的外監與制局監手中。有時制局監也由中書舍人兼任。但南朝中央朝廷所能支配的兵力，遠不如地方兵力強大。
地方官制如都督、刺史、太守等，亦同東晉。刺史多帶將軍開府，而州與府各置僚屬。州之佐吏別駕，治中等治民，府之佐吏長史、司馬等治兵。但軍府的佐吏地位一般較州僚屬為高，府官長史常兼首郡太守或代行州事。郡太守如帶將軍，軍府佐吏亦高於郡佐。皇子年幼為方鎮，則行事、長史以至出身寒庶、地位低下的典簽（典掌機要的官）主持一州事務。劉裕在地方行政方面鞏固皇權、抑壓世家大族的措施，是只命皇子或宗室諸王擔任重要方鎮。齊梁亦遵此慣例。如揚、南徐、江、荊、雍等軍事、經濟、政治要害諸州的刺史、都督，宋齊梁三朝幾乎都是劉蕭兩姓，與東晉王、庾等大族雄踞上游、控制京畿的局面迥不相同。一般州的刺史與郡的太守，有時任命地方土著豪強擔任。府州機構中官員人數，常由州府長官決定。州郡俸秩供給，往往隨土所出，無有定準。郡縣長吏任期六年，後減為三年。
統治階級的內部矛盾
南朝中央與地方勢力之間亦即建康與上游諸州之間的矛盾，由東晉皇室與大族之間轉化成皇室內部的矛盾。宋孝武帝時，南郡王劉義宣、臧質從荊州起兵。明帝時，晉安王子勛、鄧琬從江州起兵，當時袁覬在雍州，臨海王劉子頊在荊州，都與江州聯盟，以三州為中心，東揚、湘、益、廣等州也都響應，形成「普天同叛」的局面。蒼梧王時，桂陽王劉休范亦從江州起兵。南朝時，異姓舉兵反對建康朝廷的，不是來自任何高門士族，蕭道成、蕭衍之外，齊時有王敬則、陳顯達、裴叔業、崔慧景，都是寒庶或晚渡北人出身的武將。在政治和軍事上，世家大族已經沒有實力，所以南朝皇帝的防閑猜忌，也轉向了在中央或地方掌握權勢的宗室諸王。宋文帝由於疑忌而加害諸王，幾個兄弟都未倖免。孝武帝時，對諸王車服器用樂舞制度作了苛嚴限制，達二十四條之多。還規定王國境內各官對諸王只稱下官，不得稱臣，罷官以後對諸王不再致敬，以防止諸王與其臣屬的關係過於親密。劉宋六十年中，皇族被殺者一百餘人，南齊宗室也多被皇帝誅剪，宋齊兩朝皇室內部的矛盾鬥爭異常激烈。
與北魏的戰爭
宋文帝元嘉年間和梁武帝統治前期天監、普通年間，南朝政治比較穩定，經濟比較繁榮。這兩個時期，南朝具有對北方進行戰爭的較強實力。當時廣大北方統一於鮮卑族建立的北魏，它在南朝人心目中，已不是劉、石那樣「亂華」的外族，而更具有對立的封建政權性質。
宋武帝永初三年（422），魏奪得滑台（今河南滑縣）。宋少帝景平元年（423），又克洛陽、虎牢（今河南滎陽西），佔領司、兗、豫州。元嘉七年（430），宋北與赫連夏結盟，向北魏進兵。魏以兵少撤退，一度宋獲得河南四鎮滑台、洛陽、虎牢、碻磝（今山東茌平南），沿河置守。半年余以後，又先後失四鎮。二十七年，宋軍大舉北進，江夏王劉義恭駐彭城（今江蘇徐州）為總指揮。宋軍奪取碻磝，圍攻滑台與虎牢之後撤退。柳元景從襄陽向北進軍，到潼關後也退回。魏太武帝拓跋燾率大軍南攻，經過彭城，南下至瓜步（今江蘇南京六合區），聲言將要渡江，建康震動。魏軍留住了十八天，二十八年正月北撤。魏軍殺傷掠奪，南兗、徐、兗、豫、青、冀六州備遭殘破。魏軍士馬也死傷過半。二十九年，宋軍又攻佔碻磝、虎牢，無功而還。宋明帝泰始三年（467）至五年，曾響應晉安王子勛起兵反對明帝的徐州刺史薛安都、兗州刺史畢眾敬、青州刺史沈文秀、冀州刺史崔道固，先後投降北魏，從此南朝失去四州與豫州的淮西之地。
梁天監三年（504），魏取梁司州。四年，又取梁漢中地帶，並有乘勢奪蜀之議。十月，梁臨川王蕭宏統軍北伐，「器械精新，軍容甚盛，北人以為百數十年所未之有」。但由於蕭宏怯懦，指揮無方，竟於次年九月大敗而回。六年，梁軍進攻北魏，在鍾離（今安徽鳳陽）獲得大勝。十年，梁將馬仙琕又在朐山（今江蘇連雲港）大捷。齊末南朝失去壽春，梁武帝力圖收復，築浮山堰堰淮水以攻壽春，服役的人「死者相枕」。因淮水暴漲，堰成後數月全部崩壞，緣淮城戍村落十餘萬口漂流入海。大通元年（527），陳慶之在渦陽（今安徽蒙城）大敗魏軍。中大通元年（529），陳慶之乘北魏階級矛盾與統治階級內部矛盾激化之機，率軍送魏宗室元顥入洛陽，由於孤軍深入，後援不繼，為魏軍所敗而歸。當時南北雙方都不處於絕對優勢或劣勢，因而多次交戰終無決定性結果。
侯景之亂與南朝的衰敗
侯景之亂是對梁朝後期腐朽統治的沉重一擊，南朝從此衰落不振。侯景出身懷朔鎮兵，隨爾朱榮鎮壓六鎮起義。後歸高歡，官至河南道行台。高歡死後，因與其子高澄不和，投降西魏，被高澄擊敗。太清元年（547），又擁十三州請降於梁。梁武帝以為侯景歸附合他夜夢中原牧守皆以地來降之兆，不顧朝臣反對，接受侯景，封為河南王、使持節督河南河北諸軍事、大行台。武帝晚年迷信佛教，政治腐敗，「政散民流」，「人人厭苦，家家思亂」。二年，侯景自壽春南下，只有兵八千人，馬數百匹，就渡過長江，包圍台城一百三十餘日。侯景免北人奴隸為良民，編入軍中，人人感恩，為之致死。梁諸道援軍之數十萬人集建康。但將帥各有打算，相互猜忌，彼此觀望，不能通力合作抗擊侯景。三年，侯景終於攻破台城，梁武帝被囚，病餓憂憤而死。傀儡簡文帝蕭綱繼位，不久被侯景殺害。大寶二年（551），侯景自立為帝，國號漢。他西進攻荊州刺史湘東王蕭繹，承聖元年（552）為蕭繹將王僧辯和自廣州北上的陳霸先所敗，被殺。侯景攻佔建康三年，稱帝一百二十天。建康和三吳富庶之區無事日久，遭戰亂後人口凋敝，城邑殘破。公侯富人在會稽者多南渡嶺南，世家大族遭受沉重打擊。
侯景敗亡後，益州刺史武陵王蕭紀稱帝於蜀。蕭繹也稱帝，定都江陵，是為元帝。元帝攻滅蕭紀，而西魏乘機奪取了益州。他又和侄兒湘州刺史河東王蕭譽、雍州刺史岳陽王蕭詧內訌，攻殺蕭譽，蕭詧乞援於西魏。承聖三年，魏軍攻下江陵，殺元帝，俘「衣冠士族」男女數萬口，驅入長安為奴婢。這是對南朝門閥士族又一次大打擊。西魏立蕭詧於江陵，是為後梁，實際仍西魏傀儡，而襄陽入於西魏。侯景亂後，蕭氏諸王兄弟叔侄自相屠殺，使南朝進一步大傷元氣，上游失去屏障，西境急遽收縮，陳朝初年形成「文軌所同，千里而近，人戶著籍，不盈三萬」的衰敗局面。