在國內工作和學習了近三年後，陳寅恪於1918年冬再度出國。原打算再到柏林大學深造，但是當時第一次世界大戰尚未結束，於是11月底的時候，他登上了從上海開往美國的輪船。
陳寅恪幾次出國留學，都是20世紀初在中國所出現的第一次留學熱潮期間。鑒於當時中國的科學技術落後於西方的現實，留學生們大多選擇醫學、物理、化學、農學等理工科專業，或是法律、教育、經濟、政治等熱門的文科專業，以便學成後報效祖國或者從事一個體面的職業謀生。而像陳寅恪這樣選擇冷門專業的學生，在當時很罕見。他之所以執著地學習史學、佛學和語言學，大概有以下幾個原因。
第一，陳寅恪家學淵源深厚，從小受中國傳統文化思想濡染，對中國傳統文化有著深厚的感情。他博覽群書，對經史子集均有涉獵，傳統的十三經更是熟讀成誦，但是他的抱負不在通經，而在研究歷史。他認為史學的基本任務就是鑒往知來，也只有不斷地對歷史經驗進行總結，對歷史遺產進行承傳，一個國家、一個民族才能不斷進步。中國古代漢唐時期曾有過輝煌的歷史，但是近代以來中國落後了，然而這並不代表中國傳統文化的終結，未來的中國還將會屹立於世界民族之林。章學誠認為六經皆史，而在陳寅恪看來，歷史的概念更加廣闊，經、史、子、集之外，包括集部的流派，諸如小說、彈詞之類都可以作為歷史資料包括在大歷史概念之中。陳寅恪把王國維看作是被中國傳統文化「所化之人」，被中國傳統文化精神「所凝聚之人」，其實這也正是他自己的寫照。陳寅恪成長在中西文化相互衝突和相互交融的時代，他要承傳中國文化，必然在眾多的學科中選擇史學來實現人生價值。
第二，源於他赤誠的愛國之情。晚清以降，國力日衰，列強覬覦中國領土，沙俄、英國、日本等國不斷地在中國東北、西北、西南、外蒙等邊地製造事端，挑起衝突。列強掀起瓜分中國的狂潮，公然向清政府提出領土要求。中國西北邊疆分裂性的叛亂頻頻發生。一批倡導和認同經世致用的文人學者心懷天下，以強烈的社會責任感去研究邊疆的地理歷史，期以維護中國的主權和領土完整。陳三立的老友「同光體之魁傑」沈曾植痛感邊疆領土主權受到外國列強的威脅，注重探究邊疆史地，以開發邊地和鞏固邊防，著有《蒙古源流箋證》、《元秘史箋注》、《黑韃事略》、《蠻書》等。陳寅恪十分敬重這位父執。他選定西域民族史、元蒙史作為研究方向，顯然一方面是出於對祖國邊地的關注，另一方面是受晚清經世致用學者尤其是沈氏的影響。
第三，中國本土文化中沒有佛教，漢魏以來，佛教東傳，「當時中國文化學術積累，至少已達一千年以上。」陳寅恪以「中學為體，西學為用」的綱領為觀照，對中國本土文化如何吸收、同化外來文化，外來文化又怎樣影響和改造本土文化等問題，進行了深層次的思考。因此，他下功夫研究外來文化中具有代表意義的佛教文化。但是他並不信奉佛教教義，「他的興趣是研究佛教對我國一般社會的影響。至於印度的因明學和辯證學，他的興趣就比較淡薄了」。可見，陳寅恪研究佛教文化，是為了從佛教在中國傳播的過程中，探討中外文化交流、融合的途徑和規律。
眾所周知，佛教經文多用梵文或者巴利文寫成。從1世紀開始，佛經主要經過絲綢之路和西藏、雲南等陸續傳入中國，並翻譯成用漢文書寫的漢化佛教三藏經典，和用藏文書寫的藏傳佛教經典。由於梵文、巴利文的語法結構特殊，所以漢文佛經中望文生義和錯漏之處較多。而且佛教東傳所途經的新疆、青海、西藏、甘肅、蒙古等地區，多民族雜居。每個民族幾乎都有自己的語言文字，每個民族的語言文字又各有特點。如藏文雖與漢文屬同一語系，但「因藏文數千年已用梵音字母拼寫，其變遷源流，較中文為明顯」。西域民族語言文字，又多受中亞語言文字影響。有的民族語言文字，如西夏文、突厥文等隨著民族內部生活的變化和歲月的流逝而逐漸失去生命力。語言是一種特殊的社會現象，是人類所特有的用來表達思想、交流感情的工具；文字則是記錄語言的符號。西域各民族都用本民族的文字，記錄本民族的生活。陳寅恪從小就深受乾嘉學派的影響，對語言文字有一種特殊的愛好。俞大維憶及陳寅恪時說：「他常說：『讀書須先識字』。」他自己也認為，「如以西洋語言科學之法，為中藏文比較之學，則成效當較乾嘉諸老更上一層」。意識到要研究佛教和西域邊地民族史，就需要通曉佛教經典和西域邊地民族的族源、變遷、文化與生活風俗等情況；而要做到這一點，就必須學習、掌握梵文以及佛教、西域各民族歷史有關的語言文字。只有融合中西語言知識，運用比較的方法進行研究，其成就才會卓然超越前輩學者。因此，他這次出國留學的主攻專業仍然選定歷史和語言文字，重點在梵文。
1919年初，陳寅恪抵達美國，翌年年初進入哈佛大學，師從蘭曼（lanman）教授學習梵文和巴利文。蘭曼教授是美國耶魯大學畢業的梵學博士，獲得博士學位後又到德國接受過東方古文字學的進一步訓練。其梵文和巴利文水平之高，在哈佛大學首屈一指。他對於印度哲學和佛學，也有很深的造詣，並有《印度泛神教之開端》等著作傳世。當時跟隨蘭曼教授學習的中國留學生還有俞大維、湯用彤等人。陳寅恪的母親俞明詩是俞大維唯一嫡親的姑母，其胞妹陳新午則是俞大維的夫人，而俞大維的母親是曾文正公（曾國藩）的孫女，其伯父俞明震、舅父曾廣鈞與陳氏父子祖孫皆是好友。俞大維與陳寅恪可謂兩代姻親，三代世交，七年同學。俞大維當時是自費留學生，在哈佛大學研究生院獲得博士學位後，因成績優秀獲得了哈佛大學的獎學金被送往德國留學進修，學成歸國後走上了從政道路，先後擔任過國民黨政府的兵工署長、交通部長等。湯用彤學成歸國後歷任東南大學、南開大學、北京大學、西南聯大等校教授，又被中央研究院選為院士、評議員。1952年起任北京大學副校長，直到1964年逝世。湯用彤畢生致力於中國佛教史、魏晉玄學和印度古代哲學史的研究，其成果蜚聲學術界，主要著作有《漢魏兩晉南北朝佛教史》、《隋唐佛教史論稿》、《印度哲學史略》、《魏晉玄學講義》、《〈高僧傳〉校點》、《漢文印度哲學史資料彙編》等。
陳寅恪在哈佛除了學習梵文和巴利文外，還研習中古文學和佛學，對中國的儒學、佛學以及《紅樓夢》、《牡丹亭》等古代文學作品都有獨到的見解。他還同著名的美國新人文主義大師、哈佛大學比較文學系白璧德教授探討過佛理。白璧德教授對陳寅恪也很重視，寄予了殷切的希望。
陳寅恪到美國不久，經俞大維介紹，與同在哈佛大學文學院學習的師從白璧德教授的留學生吳宓相識。吳宓在自編詩集所附的《空軒詩話》中回憶了他當時的激動和敬佩的心情：「始宓於民國八年，在美國哈佛大學，得識陳寅恪。當時即驚其博學，而服其卓識。馳書國內諸友，謂『合中西新舊各種學問而統論之，吾必以寅恪為全中國最博學之人。』今時閱十五六載，行歷三洲，廣交當世之士，吾仍堅持此言，且喜眾之同於吾言。寅恪雖系吾友而實吾師。即於詩一道，歷年所以啟迪予者良多，不能悉記。」
1919年3月2日，吳宓應哈佛大學中國學生會之邀作了題為《〈紅樓夢〉新談》的演講，陳寅恪聽過演講後於3月26日作《〈紅樓夢新談〉題詞》一詩贈吳宓：
等是閻浮夢裡身，夢中談夢倍酸辛。
青天碧海能留命，赤縣黃車更有人。
世外文章歸自媚，燈前啼笑已成塵。
春宵絮語知何意，付與勞生一愴神。
吳宓看到這首詩很高興，為能認識這樣一位學識淵博、志同道合的朋友而慶幸。他在當天的日記中寫道：「陳君學問淵博，識力精到，遠非儕輩所能及。而又性氣和爽，志行高潔，深為傾倒。新得此友，殊自得也。」陳寅恪也把吳宓視為知音，他知道吳宓有過目成誦的本領和很高的文學鑒賞力，每有新作幾乎都要拿給吳宓品味。而吳宓又特別喜愛陳寅恪的詩作，讀後都要抄錄下來再細細欣賞。陳寅恪去世後，後人在編輯《陳寅恪詩集》時，不少佚詩如《春日獨游玉泉山靜明園》、《寄傅斯年》、《吳氏園海棠二首》、《籃霞》、《南湖即景》、《七月七日蒙自作》、《夏日聽讀報》等均錄自吳宓抄本。有的詩，如《重慶春暮夜宴歸有作》、《玄菟》等，正是由於吳宓在詩末加了附註，才為準確理解這些詩作的意蘊和陳寅恪當時真實的思想感情，提供了很有價值的資料。後面的故事中對吳宓的這一「愛好」，我們還會有細節性的交待。
陳寅恪與吳宓訂交後，交往日多，友誼漸厚，直至暮年，彼此間的深厚情誼有增無減。這些我們將在後面的行文中慢慢地予以展現。
陳寅恪愛書成癖，常常緊縮開支，省下錢來買書。他時常光顧波士頓城區的舊書店，去的次數多了自然對舊書交易的