然而和帝心意已決。當年十月辛卯，陰後被廢不到百日的時候，和帝的冊後詔書就下達了：「皇后之尊，與朕同體，承宗廟，母天下，豈易哉！唯鄧貴人德冠後庭，乃可當之。」
經過幾番推辭，鄧綏終於在她21歲的時候，登上了東漢王朝皇后的位置。
無論那場巫蠱之獄有多少疑點讓人詬病，鄧綏在當上皇后之後的表現，確實讓人們相信，她是比小陰氏更合格的皇后人選。
在鄧綏做皇后之前，各郡國都四處搜刮珍奇寶物向後宮進貢，宮中也以奢華為風尚，百姓不知為此遭了多少罪。鄧綏一即後位，就下令取消進貢珍玩的陋習。當然，郡國向帝後進貢是一種必須的禮節，不能完全禁絕，於是她定下規矩，歲貢只收紙墨，其它不能入宮。和帝想要給鄧綏的親人加官晉爵，她也多次懇請推辭，因此在和帝一朝，鄧皇后的大哥鄧騭只當了個小小的虎賁中郎將。
然而，永元十三年那場幾乎奪去性命的大病，已經將和帝的健康催毀。還在青年的他連父親章帝那樣的壽數都熬不到了。就在鄧綏當皇后的第三年、元興元年（公元105）的冬天，她的丈夫和帝劉肇就死在了章德前殿，享年僅二十六周歲。似乎他能夠從第一場大病中逃出來的唯一原因，只是老天要讓他完成冊立鄧綏這項工作，如今任務完成，他也就可以撂挑子了。
二十四歲的鄧綏成了寡婦，也成了東漢王朝的又一位太后。
要做太后，第一個前提就是得有兒皇帝。然而此時的和帝後宮中並沒有一個皇子的身影。朝中的大臣們都面面相覷，不知該如何是好。新寡的鄧綏卻向公卿們宣布了一個驚人的消息：和帝早有皇子，都養在民間。
原來，和帝前後有十餘名皇子夭折，到後來他自己都開始疑心後宮中另有玄機，有人暗中加害自己的子嗣。我們可以回想一下和帝養母竇太后及其家族的結局，很容易就聯想得到，是不是有受恩於竇氏的宮人內監在其中擔任了復仇的角色。但是猜測歸猜測，深宮幽暗，怎樣追查也查不出個所以然來。和帝終於不得不認輸，放棄了追查。惹不起躲得起，往後再有皇子降生，就一律秘密抱出皇宮，寄養在民間。現在和帝死了，鄧綏做為最清楚內情的人，立即派人從民間將皇子接回皇宮。
被接回來的皇子有兩位，一個是八歲的劉勝，一個是剛滿百日的劉隆。
按照儒家「嫡長制」的繼承法則，劉勝是當然的小皇帝。只是這位皇子不知道怎麼回事，從娘胎里就帶來了毛病，而且還是「痼疾」。當然，真要堅持儒家禮儀的話，這根本就不成為問題。更何況朝臣們都認為，這個「痼疾」完全不影響他擔任皇帝。——照這樣推測，劉勝可能是有某種天生的外表缺陷，如兔唇枝指一類或腿腳殘疾，絕不是後來晉王朝的司馬衷先生那樣的智力缺陷。
然而多年來一向表現得循規蹈矩、講究儒家道義、淡泊名利的鄧綏，在這個時候忽然變得讓所有的人都不認識她了。——也許這才是真實的鄧綏，更也許她從後宮中吸取了更多的經驗教訓。
在鄧綏看來，劉勝已經八歲，無論如何都是自己養不親的，只有襁褓中的劉隆，才有可能讓自己象當年的馬明德皇后那樣，養出一個完全只認自己做母親、認自己的家族做舅家的皇帝。於是，她做出了一個完全違背儒家和皇家習慣的決定：迎立少子劉隆為帝，八歲的哥哥劉勝被封為平原王。大概是有鑒於和帝從前屢次在宮中喪子的慘痛經驗，更有可能是要牢牢看住朝中頭號重臣的行動，她還增加了一項遭人非議的決策：讓太傅張禹留宿禁宮，五天才許回家一次。
即使這樣，鄧綏仍然覺得不放心。
史書上這樣形容鄧綏的心思：「太后以帝幼弱，遠慮不虞」。一個真正做母親的人，空口白牙地怎麼就會捨得想到兒子可能會早死呢，這不是咒兒子嗎？更何況小兒子即使夭折，現成地就有一個年已八歲的哥哥在，立即補上就行，能有什麼「不虞」？說白了，對於鄧綏來說，「不虞」正是劉勝原本在情在理的即位之事。她不能讓事情脫離自己的掌握。為了防止這樣的意外，她要來一個雙保險：萬一劉隆當真又重蹈了十幾個哥哥的覆轍，那麼誰能繼位？難道能讓劉勝補上？自己已經否認了他一次，他重新做上皇帝並成年掌權後，他和他的親信以及外戚家族是絕對會大行報復的。
延平元年（公元106）三月，按照慣例，在舉行了和帝的葬禮之後，和帝的四個兄弟們：前廢太子清河王劉慶、濟北王劉壽、河間王劉開、常山王劉章，都要帶著家眷返回各自的封國。然而就在他們打算起身的時候，鄧太后宣布了一個讓人們意外的命令：留下前廢太子劉慶的長子、十三歲的劉詁。同時被留下的還有劉慶的王妃、劉祜的嫡母耿姬。
有了劉慶做後備，鄧綏的第二道保險在四月也開始了：大哥鄧騭從一個中級武將直接提拔為上蔡侯、車騎將軍、待遇等同三公，成為百官之長並掌管兵權；弟弟黃門侍郎鄧悝則頂上大哥的空缺為虎賁中郎將，與大哥上下呼應；另兩位兄弟鄧弘、鄧閶都晉封為侍中，成為文官中的首領級人物。
當初鄧綏做皇后的時候，主動推辭兄長陞官機會的舉動到這裡已經真相大白：那全是做出來矇騙皇帝的假象而已。
在她做皇后的時候還發生過這樣一件事：和帝想要追封鄧綏的父親，三公之一的司空陳寵堅決反對。當時鄧綏表現得十分謙恭柔婉，毫無怨言，和帝也仍然堅持追封了鄧訓。照說事情就應該到此為止。誰知鄧綏早已記恨，等到她成為太后，陳家就算是晦氣罩了頂。陳寵倒是死得早，他的兒子陳忠卻沒法擺脫困境。在鄧綏攝政期間，無論他如何盡忠職守，都得不到晉陞的機會，小鞋一穿就是十八年。
所有的準備都做到十足十，鄧綏開始了自己名義上的太后、事實上的女皇生涯。
話說回來，除了在選擇儲君的問題上有私心雜念之外，鄧綏實在是勤政愛民的，她的憂國憂民程度，遠遠超過歷史上絕大多數的的男性君主。
六月初，聽說有三十七個郡與封國大雨成災，鄧綏當即頒布詔書，削減太官、導官、尚方、內署的各種御用衣服車馬、珍餚美味和各色奢靡富麗的用品。還下令除了供奉皇陵祠廟以外，不得使用精白米麥，自己以身作則，每日早晚只吃一次肉食。以往太官、湯官的固定費用每年將近二萬萬錢，也削減至數千萬錢。各郡、各封國的貢物，都將數量削減一半以上。宮廷內部也開源節流：上林苑的獵鷹、獵犬全部賣掉；各地離宮、別館所儲備的存米、乾糧、薪柴、木炭，也一律下令減少。
六月二十一日，鄧綏又再次下詔，遣散皇宮中的部分宮人，多年來因為刑法嚴峻而被罰沒入宮為奴婢的皇族成員一律免罪，成為自由的平民。
鄧綏雖然長年處於深宮，卻早已廣泛留意民間的消息，因此在七月十五日她又頒布一道敕令，疾言厲色地對主管官員訓斥道：「近來水災為患，然而各地官員為了粉飾太平，求取前途虛名，往往隱瞞災情，報喜不報憂，明明是作物失收農田毀壞，報成墾田增加；明明是百姓流散，卻報成是增加戶口；隱瞞轄區內的重大犯罪，使不法之徒得不到懲處；不按規定任免官吏，舉薦名不符實的『人材』。最終將這些禍害轉嫁在百姓身上。而你們這些京官卻與地方官員互相包庇勾結，既不知畏天更不知愧疚於人。從現在起，對不法官員的懲罰將加重。你們這些二千石高官必須認真核查百姓所受的傷害，免除他們的賦稅。」
在管理宮內事務方面，她也展現出了自己的聰明才智。
據說，和帝剛去世的時候，宮中丟失了一篋大珍珠，鄧太后認為如果拷打追逼定然會有冤屈，因此特地將有嫌疑的宮人都召到面前來訊問，同時察顏觀色，果然水落石出。和帝有一個男寵名叫吉成，是和帝最為寵愛的，早已招得其它男寵切齒妒恨，於是他們趁著和帝去世的機會，共同誣衊吉成要對皇帝之死負責，說他行了巫蠱之事。吉成被掖庭拷問之後，果然俯首認罪，證據分明。結果鄧綏卻起了疑心，認為吉成對和帝一向忠誠，此事不合情理，堅持要親自核實。終於還了吉成一個清白。後來她還親自到洛陽寺察勘有無冤獄，一個死囚臨去時張口欲言的瞬間就被她看在了眼裡，並立即追查出確實是一樁被拷打出來的冤屈。
——不知鄧綏是從哪裡了解到拷打必出冤獄的？難道是陰皇后的巫蠱案讓她有了深刻感悟不成？
（也許真是因為對巫蠱之獄心中有愧，永初四年冬天，鄧太后的母親新野君陰氏患病不起，鄧綏不但前往省親，而且還留居在府中。三公聯名上表，堅決反對，認為有違禁宮規矩。鄧太后這才不情願地返回宮中。十月二十三日，陰夫人去世。十一月，鄧綏就傳下詔書，將因「巫蠱案」而被發配蠻荒的小陰皇后親屬從流放地召回新野故鄉，並歸還陰家的五百餘萬資財。這也算是一點補過。）
就在鄧綏施展才華整頓國家和內務的同時，意外卻果真在皇宮中發生了。
八月初六，小皇帝劉隆當