再來看人事問題。就在李密率領瓦崗軍，與東都洛陽的守軍以及王世充的外援部隊苦苦戰鬥的時候，瓦崗軍內部又出了一件人事方面的大事——李密把老長官翟讓給殺了。
翟讓可是李密一生中難得的貴人，此人雖然眼界不高，能力不強，但是寬厚仁慈，從一開始收留李密，到讓李密建立獨立的「蒲山公營」，和自己分庭抗禮，再到後來乾脆放棄瓦崗寨的領導權，推舉李密當瓦崗寨主，稱魏公，自己甘願稱臣，翟讓真是把名字里這個「讓」字發揮得淋漓盡致，對李密也是仁至義盡。可以說，如果沒有翟讓的退讓，也不可能有李密的光芒。
李密對這一點心知肚明，對翟讓也頗為尊重。李密稱魏公之後，立馬拜翟讓為上柱國、司徒、東郡公，讓他也自行設置官吏，當瓦崗軍的副統帥。兩個人一個有義，一個有情，各得其所，相安無事。
可是，事情的發展往往不由人們的主觀意志決定。雖然翟讓和李密兩個人都不是什麼壞人，但他們畢竟代表著兩個不同的系統。翟讓手下有單雄信、徐世勣等一批瓦崗軍的元老，而李密手下，好多都是後來在戰鬥中收羅的隋軍敗將，比如秦瓊、程咬金、羅士信、裴仁基，等等。
這些起義元老和投降將領之間，本來就存在著微妙的矛盾。元老們難免倚老賣老，而新投降過來的將領又難免自恃出身較高，不把老同志放在眼裡。本來，在李密還只是二把手的時候，他一直都是壓著自己的手下，不讓他們惹是生非，所以還沒有什麼太大的問題。但是，一旦李密成了翟讓的領導，他手下的人自然隨之囂張起來，李密的心理也難免出現了微妙的變化。
然而，翟讓卻並沒有意識到這種變化，說話做事都不大注意。有幾件事辦得讓李密很不滿意。
第一件，當時有一個叫崔世樞的官員投降了李密，李密一向招賢納士，崔世樞又是大族，所以對他非常客氣。可是到翟讓這兒就不一樣了，翟讓也知道崔家是大族，既然如此，那就應該很有錢，怎麼不見他給自己送禮？為了索賄，翟讓乾脆把崔世樞給關起來了，非逼著人家送錢，不送就要動刑，這不是讓李密很難堪嗎？
第二件，翟讓有一天偶然高興，就召李密元帥府的一個記室（相當於秘書），一起賭錢，可是，這個記室不知道因為什麼耽擱了，沒有馬上到位，翟讓一生氣，當即打了他八十大板。打狗看主人，現在，翟讓居然如此放肆地對待李密手下的人，這也讓李密覺得不痛快。
第三件事就更不像話了。有一天，翟讓居然對李密手下的一個重要謀臣房彥藻說：「君前破汝南，大得寶貨，獨與魏公，全不與我！魏公我之所立，事未可知。」你此前攻破汝南時得了很多寶貨，只送給了魏公，卻不給我！魏公是我擁立的，天下事的變化尚難知道呢！
言外之意，李密這魏公是我立的，我既然可以立，當然也可以廢，你憑什麼就這麼勢利眼？這不是居功自傲，公然不把李密放在眼裡嗎？
李密手下那幫將領本來對翟讓就不服氣，再加上出了這麼幾件事，他們也就開始攛掇李密了，說：「讓貪愎不仁，有無君之心，宜早圖之。」翟讓這個人貪婪、剛愎，而且有無君之心，對您不夠尊重，所以不如早點把他解決算了。
李密怎麼回應的呢？他說：「今安危未定，遽相誅殺，何以示遠！」如今天下大局未定，我要是隨便殺自己人，外邊的人怎麼看我？從這句話里就可以看出來了，雖然李密並不同意手下的意見，但對翟讓也頗為不滿，只是還礙於外界的評論罷了。既然李密已經動了殺心，接下來，翟讓的處境可就堪憂了。
而在此時，翟讓的哥哥又犯了一個錯誤，一下子讓李密忍無可忍。翟讓的哥哥叫翟弘，是個比較愚蠢，又比較貪婪的人。翟讓把瓦崗軍的第一把交椅讓給了李密，翟弘就很生氣，說：「天子汝當自為，奈何與人！汝不為者，我當為之！」做天子這樣好的事情，你怎麼能隨便給別人呢？你要是不想做，我做！
翟讓聽了什麼反應？他哈哈大笑，根本沒往心裡去。可是，這話傳到李密耳朵里，李密可就上了心。看見李密心存疑慮，他手下那幫謀臣就更要攛掇了。有人講：「毒蛇螫手，壯士解腕，所全者大故也。彼先得志，悔無所及。」一旦被毒蛇咬到了手上，壯士就會把整個手都砍掉。為什麼？因為和生命相比，手是小的，不能因小失大。您跟翟讓的關係也是如此。雖然他和您交情不淺，但是這個交情和您的大業相比，那就是小問題了。翟讓兄弟都是粗人，粗人的問題是思考能力弱，但行動能力強。翟司徒目前固然沒什麼不利於您的想法，但是，萬一他哪一天有想法了，可不會像您這樣前思後想，恐怕是說出手就出手，到時候您可就追悔莫及了！
李密一聽有道理，思來想去，終於下定決心，解決翟讓，掃除隱患！
大業十三年（617）十一月十一日這天，李密擺下宴席，請翟讓、翟讓的哥哥翟弘、翟讓的侄子翟摩侯一起喝酒。翟讓欣然前來赴宴。但也不是自己來的，手下兩員大將單雄信和徐世勣都跟著他。翟讓坐下，他們兩個就站在後邊侍立。李密本來準備在宴席上動手，一看這架勢，深覺不便。這兩個大將可都有萬夫不當之勇，有他們在場，自己的刀斧手未必對付得了！
怎麼辦呢？李密想了想，發話了：「今日與達官飲，不須多人，左右止留數人給使而已。」今天是我們兄弟歡聚，閑雜人等就別在這兒吧。希望翟讓的人能自動退出。
李密一發話，他自己身邊的人倒是走了幾個，可是，單雄信和徐世勣照樣站在翟讓身後，不肯走。
這不是該走的都沒走，不該走的都走了嗎？怎麼辦呢？這時候，李密的謀士房彥藻在旁邊說了一句話：「今方為樂，天時甚寒，司徒左右，請給酒食。」今天挺冷，您哥兒倆喝酒，是不是請翟司徒的左右隨員也去喝一杯？
李密反應快，趕緊說：「聽司徒進止。」讓翟司徒說了算吧。把這個問題拋給了翟讓。翟讓此前雖然不無防備，但被李密將在這裡，也不好拒絕，只好說：「那就去吧。」既然主公發話，單雄信和徐世勣也就走了。只有李密手下的一個壯士蔡建德還在旁邊帶刀侍衛。
這時候，李密跟翟讓講：「翟司徒，我新得了一把好弓，趁著酒菜還沒擺上來，您先幫我過過眼？」翟讓也是英雄出身，一聽說好弓，頓時來了精神，馬上接過來，一使勁，拉了一個滿弓。就在他屏氣凝神，跟那把弓較勁的時候，蔡建德從他身後一刀砍了下來。翟讓毫無防備，應聲倒地，發出像牛一樣的吼叫聲。可憐一位忠厚老實的好漢，瓦崗軍的創業者，就這樣死在了李密之手！
殺死翟讓之後，蔡建德又接連幾下，把翟讓的哥哥翟弘、侄子翟摩侯一併砍倒在地。這時候，在隔壁屋子喝酒的單雄信和徐世勣都驚呆了。單雄信腿一軟，當即跪在了地上，叩頭請求饒命，李密當然是好言安慰。
單雄信服軟了，徐世勣呢？徐世勣反應快，奪門而逃。剛跑到門口，就被守門的武士一刀砍在了脖子上，鮮血直流。看到這種情形，李密請來的陪客——當然也是參與者之一的王伯當趕緊喝住了門衛，將徐世勣抬回屋子裡，由李密親手給他包紮。
把這兩個重量級人物安頓好了，李密趕緊出來，對著翟讓帶來的其餘人馬大喊：「與君等同起義兵，本除暴亂。司徒專行貪虐，凌辱群僚，無復上下；今所誅止其一家，諸君無預也。」咱們都是一塊兒起兵要推翻隋朝的，可是翟司徒這個人貪婪暴虐，凌辱手下的官僚，對我也很不尊重，所以今天我就把他一家給殺了，跟你們沒有關係，你們不要害怕。
說完之後，還單槍匹馬，進入翟讓大營，安慰翟讓手下的官兵。要知道，翟讓是個粗魯的人，平時待部下恩少威多，比較殘忍。他的哥哥和侄子更是沒什麼人緣，所以，眼看著他們死於非命，其手下人並沒有特別傷心。再加上李密推誠待人，還讓翟讓陣營的徐世勣、單雄信等人繼續統領部眾，這些官兵也就逐漸安頓下來了。
這樣一來，雖然誅殺翟讓是瓦崗軍集團一次嚴重的內訌，但也並沒有引起軒然大波。連一直跟李密打仗的王世充也忍不住說了一句：「李密天資明決，為龍為蛇，固不可測也！」李密真是一條漢子，以後是成龍還是做蛇，不好說。言下之意，這件事他本來是想利用一下子的，但現在看來，利用不成了。
儘管如此，這件事難道就真的完全沒有後遺症了嗎？不可能。瓦崗寨誰不知道翟讓是李密的大恩人，李密連恩人都能殺，以後還有什麼人不能殺？所以，雖然表面上太平無事，但是所有人都產生了自危之心，對李密的擁戴之情也冷淡了許多。
經歷了這樣一些困難，李密的前途會怎樣呢？應該說，儘管內部、外部困難重重，但只要沒有其他勢力的介入，李密的成功還是很有希望的。
東都那邊，雖然有王世充增援，但總的來說，李密還是勝多敗少，更何況他掌握了幾大糧倉，而東都里的糧食供應則是一天比一天吃緊，就算是拖時間，