在大流感過去後的最初幾年裡，劉易斯繼續執掌著賓夕法尼亞大學的菲普斯研究所。
但是，劉易斯過得並不快樂。他是那些仍相信流感嗜血桿菌引發了疾病並在流感過後繼續研究的人之一。頗具諷刺意味的是，他最初並不接受流感桿菌作為病因，而懷疑是一種濾過性病毒。也許他固執的主要原因就是他的經驗。他不但總能發現這種桿菌，還研製出一種似乎有效的疫苗。確實，海軍給幾千人使用的疫苗就是按他的方法製備的，結果證明該疫苗無效，但這批疫苗不是他親手製造的。一小批他親自製備和檢驗的疫苗——在大流感的高峰期，而不是在之後由於病原體變弱而令許多疫苗貌似有效的那個階段——經有力證據證明是有效的。 接受疫苗的60人中只有3人感染了肺炎，並且無一死亡；而對照組裡有10人感染肺炎，3人死亡。
這些結果蒙蔽了他。從前他並不是總能作出正確的科學判斷——沒有哪個研究者可以——但這次可能是他第一次事關重大的科學失誤。這也許標誌著他從此走上了一條下坡路。
一開始還沒什麼徵兆。他已在國際上享有聲譽。德國的科學期刊《肺結核雜誌》（）翻譯轉載了他的工作情況。1917年他被邀在一年一度的哈維講座上作關於肺結核的演講，這是一項極大的榮譽。科爾在十多年後才獲得邀請。85年後，戴維·劉易斯·阿龍松（David Lewis Aronson，其父是位經常獲獎的科學家，曾在歐洲最好的實驗室工作，認為劉易斯是他所見過的最聰明的人，因此也給兒子取名劉易斯）回憶他讀到這篇講演稿時的情景：「你可以看到，劉易斯的思維方式、思想深度和廣闊眼界正漸入佳境、日臻成熟。」
劉易斯的視野的確拓寬了。現在他的興趣包括數學和生物物理學，因為自己沒有任何資源，他請求弗萊克斯納安排一名物理學家到醫學界「以作支持」，來檢查熒光染料和「光的消毒力及光對動物組織的穿透力」 。弗萊克斯納照辦了，他對劉易斯的工作仍舊相當重視，當劉易斯將自己打算髮表在《實驗醫學雜誌》上的論文寄給他時，他回信稱之「有趣而且重要」 。
但是，戰後的生活開始將劉易斯拉離實驗室，令他失去鬥志。美國的鋼鐵巨頭菲普斯（Henry Phipps）是劉易斯所在研究所的資助者，他對研究所並不是十分慷慨。不過劉易斯本人的工資倒是已經漲到一定水平了，從1910年他剛開始工作的3500美元年薪漲到了戰前的5000美元。弗萊克斯納仍覺得劉易斯的工資過低，戰爭一結束就在加利福尼亞大學伯克利分校給他謀取了一個教授職位。劉易斯拒絕了，不過賓大將他的年薪提到了6000美元，這在當時是一筆非常可觀的收入。
但是，即便他自己的薪水絕對能滿足日常所需，他還是要為整個研究所謀求資金，哪怕只是一小筆資助。他需要錢購買離心機、玻璃器皿、加熱設備，更不用說還要付薪給「實驗室助手」（此詞仍被用來指代技術員）以及年輕科學家了。他必須自籌全部資金。結果，劉易斯發現自己日益陷入費城的社交圈，籌集資金，維持形象。他變得越來越像一個商人，在推銷研究所還有自己。他痛恨這樣的生活。他痛恨這種生活剝奪了他在實驗室的時間並榨乾了他的精力，痛恨無窮無盡的應酬。然而，美國正處於大蕭條時期：400萬士兵突然歸國，需要就業；政府不再修造船隻和坦克；歐洲境況慘淡，也已無力消費。籌措資金難上加難。
1921年，愛荷華大學與他聯繫。他們想發展成為一個一流的研究機構，希望劉易斯來主持這個項目，創建研究所。愛荷華州政府將會提供資金。弗萊克斯納對劉易斯來說不只是一位導師，劉易斯對其推心置腹，他告訴弗萊克斯納，愛荷華的工作看上去「繁重、穩定、平淡。你很清楚我不是那種循規蹈矩的人」 。而在菲普斯，「一些正在進行的工作前景可觀，我是這麼認為的……你會看到我正在努力說服自己留在這裡賭一賭，而不是選擇愛荷華城那個枯燥穩定的前途。如您回覆我將不勝感激」。
弗萊克斯納建議他接受這個邀請：「所有我聽說的愛荷華城的醫學狀況都十分喜人……與費城［的情況］可謂是對比鮮明。那裡環境穩定……我毫不懷疑，你的魄力和領導力將產生影響，你主持的部門——儘管很大——會很快揚名，州政府會盡其所能支持你。」
弗萊克斯納並沒有告訴劉易斯這個工作多麼適合他，他的才華會在這樣的工作中得到多麼充分的發揮。但弗萊克斯納告訴一位資深同事說，劉易斯「也許真能在醫學教育和研究上產生實際影響」。這些可能也是韋爾奇留給他的印象。劉易斯有著「非同一般的爆發力」。就算他並非面面俱到、樣樣精通，他的知識面還是很廣。不管他自己是否意識到，他可以啟發大家。確實，弗萊克斯納相信劉易斯可以「成為這個領域的大師」。
賓夕法尼亞大學對這個邀請予以回擊：給劉易斯一個新頭銜，年薪漲到8000美元，保證兌現5年，並保證資助研究所2年。他留下了。弗萊克斯納祝賀「你和學校，尤其是你的升職。新職位會加重你對學校的責任嗎」 ？
答案是肯定的。部分因為劉易斯仍不願安寧。儘管愛荷華的職位可能會讓他建立一個重要的研究所，但這個職位會令他離開實驗室，所以他拒絕了。可現在，他發現自己在賓大處於相同的境地。他厭惡與院長及其身邊的人周旋，他還得扮演社交人物的角色。對於住在主流地區的有錢人來說，科學家可謂是新奇事物，是能創造世界的浮士德般的人物，用於炫耀是非常時髦的事情。劉易斯並不喜歡賣弄。在家裡與妻子一起時也有壓力，其中有多少是來自研究上的挫折，有多少是因為妻子熱衷於他不願參與的社交活動，又有多少是因為妻子僅僅希望多些與他共處的時間，那就不得而知了。
有個研究計畫似乎進展順利，劉易斯希望能參與其中，並且放棄其他的一切。他不僅羨慕埃弗里專註於一件事情的能力，也羨慕他有這樣的機會。他覺得自己就像一個傀儡。沒錯，一切就要一觸即發。
1922年，愛荷華大學再一次向他發出邀請。這回他接受了。他覺得有責任使菲普斯研究所保持良好的狀態，便從華盛頓大學引進了奧佩來替代自己。要說有什麼區別的話，那就是奧佩的名氣比他還大些。
弗萊克斯納一直很尊重劉易斯，但他們之間也保持著距離。他們一度變得親近過。弗萊克斯納有次寫信給他：「也許某天我會來麻煩你。」 劉易斯在回信中吐露道：「我尊你猶如『父親』。」 現在，當奧佩同意去菲普斯替代劉易斯時，弗萊克斯納似乎對劉易斯另眼相看，他不僅具備科學家的能力而且還擅長其他。弗萊克斯納對劉易斯說：「奧佩使我感到驚訝。我以為他會死心塌地留在聖路易斯。你為如此優秀的人在菲普斯準備了那麼好的路，你應該感到高興。」
劉易斯並不高興。他仍然不得安寧並且感到不滿。他想要的是擺脫一切，除實驗室之外的一切。也許他尚未完全意識到——他正走向一個危機。他又一次告訴弗萊克斯納，他真正想要的是在實驗台前工作，這一點超越一切。他已從費城抽身而出。現在他也必須使自己從愛荷華脫身。
1923年1月，他寫信給弗萊克斯納：「今天，一切都明朗了，我又有了用至少一小段時間去培養我個人興趣的權力了……我放棄了這兒的位置和所有在費城的未來規劃……我已經寫信給愛荷華大學的傑索普（Jessop）校長，告訴他我的計畫有變，我將不去上任……我將盡最大努力創造機會去某處做一年的研究，這個地方要儘可能地遠離『事務或者地位』之類的問題……我很難說清楚未來一年內我不想追求傳統意義上的地位的原因……我真正想要的是……讓多少有些空虛的頭腦恢複。」
他停止了一切事務，拋開了職位、聲望和金錢，踏入沒有任何保障的荒野。有一個妻子、一雙兒女，44歲的他摒棄了一切身外之物。他自由了。
他在那裡度過了一生中最快樂的時光，他在那裡做出了最好的科研，那裡就是洛克菲勒研究所。研究所在距費城不遠的普林斯頓設立了一個動物病理學部門。西奧博爾德·史密斯——就是這個人，曾拒絕了韋爾奇請他擔任洛克菲勒研究所第一任所長的邀請——離開了哈佛來領導這個部門。史密斯也曾經是劉易斯的第一位導師，多年前將他引薦給弗萊克斯納。劉易斯找史密斯探討自己去普林斯頓的可能性。史密斯首先要他保證，他想「再來工作，並且……沒有因那些事情而利令智昏」 。劉易斯馬上立下保證。
弗萊克斯納曾經力勸他接受愛荷華的工作，現在卻回覆他：「很高興看到你重返實驗室，你是屬於那裡的，在那裡你將做出最為傑出、雋永而有效的工作。為實驗室生涯做了經年準備的人被無情拉走而去充任行政職位，這在我看來是一大憾事。」 他還告訴劉易斯說，史密斯「很高興有你再次助他一臂之力」。
劉易斯對