最重要的問題還是最簡單的那幾個：什麼引發了流感？病原體是什麼？菲佛鑒定出病原菌並將其命名為流感嗜血桿菌是正確的嗎？如果他不對，那是什麼引發了流感？誰才是罪魁禍首？
對這個問題的探索是一個如何進行科研、如何尋找答案、自然有多複雜以及如何構建一個堅實的科學框架的經典案例。
整個大流感期間，細菌學家們在尋找流感嗜血桿菌時所獲得的結果雜亂無章。訓練有素者如紐約的帕克和威廉斯、費城的劉易斯以及埃弗里，也都未能從他們研究的第一批病例中分離出這種細菌。不過，他們隨後調整了技術，更換了培養細菌的培養基，往培養基中添加了加溫至特定溫度的血液，調換了用於著色的染料，最終發現了它。不久後，帕克和威廉斯經常能發現這種細菌，帕克便向國家研究委員會彙報，確信它就是病原——這種疾病的病因。公共衛生部相信它就是病因。劉易斯儘管最初有些疑惑，也還是認同了這個看法。
在洛克菲勒，瑪莎·沃爾斯坦從1906年起就開始研究菲佛氏桿菌。經過數年的工作，她仍不認為自己的實驗能夠充分「直觀並且可靠地表明菲佛氏桿菌就是特定的刺激物」 ，但她還是繼續研究這種桿菌，在大流感期間她開始確信是流感嗜血桿菌引發了這場疾病。她曾經非常自信地認為她製備的疫苗針對的只是菲佛氏桿菌。她的工作也使她在洛克菲勒的同事們信服，他們都接種了她的疫苗——儘管他們只是國內少數有權使用洛克菲勒抗肺炎球菌疫苗的人——這疫苗已經證明自己是有效的。
大流感中期，找不到菲佛氏桿菌似乎就意味著不稱職，而與尊重科學事實無關。當一名陸軍的細菌學家無法在「第一批病人的159個血液瓊脂平板上」 找到這種桿菌時，陸軍派了另一名科學家去對該營「基地醫院實驗室採用的細菌學方法進行調查」 。這是典型的戈加斯建立的制度，是一場真正的調查，而非政治迫害。調查得出的結論是這個實驗室完成了「一件非常棒的工作。如果流感桿菌曾出現過……它肯定會被發現」。但這個結論直到大流感過去很久之後才得以公布。
同時，此類調查的存在也告誡了陸軍的其他細菌學家，如果找不到流感嗜血桿菌就意味著他們無法勝任自己的工作。此時，埃弗里發表了他改進的新技術，更方便了該微生物的培養。細菌學家開始發現他們所要尋找的東西。在扎迦利泰勒軍營，細菌學家們曾經無法找到菲佛氏桿菌。如今，他們報告說：「最近採用埃弗里的油酸鹽培養基後，我們取得了令人滿意的結果。」他們發現這種細菌俯拾皆是：48.7%的來自心臟直接提取的血樣中，54.8%的來自肺臟的樣本中，48.3%的來自脾臟的樣本中，都有它們的身影。 在迪克斯軍營，「正在研究的各個病例中，肺部、上呼吸道或者鼻竇，總有一處能發現流感桿菌。」
一個軍營接著一個軍營，細菌學家們站在了同一戰線上。不單只有麥克阿瑟軍營的細菌學家下了這樣的決心——「使流感嗜血桿菌的獲得率達到最高」，他們在88%的肺臟樣本中發現有這種桿菌，但他們不是通過可信的實驗室檢驗找到桿菌的，而是簡單地用顯微鏡觀察其外形來鑒別出這種桿菌的。這種觀察是主觀的，不能作為證據，只能作為相關的參考。
謝爾曼軍營的死亡率居全國軍營之首，其軍營醫生的聲譽也曾受到指責，該營關於流行病的最終報告反映了當時的緊張局勢。由細菌學家撰寫的那部分報告提到：「在各種實驗材料中一直找不到流感桿菌，因此菲佛氏桿菌是不是此次流感的病因還需要斟酌。」 但由病理學家撰寫的部分則指責了細菌學家的無能。病理學家說他曾經用顯微鏡觀察到了病原菌，他確定那就是「菲佛氏桿菌」，並且「這場流感中出現的所有細菌全都不是使用了培養方法而被檢測到的」 。
非軍方的研究者分離出菲佛氏桿菌的情況也類似。可是，即便掌握了所有流感嗜血桿菌的材料，情況依然令人費解。即使埃弗里的培養基能抑制流感病例中常見的肺炎球菌和溶血性鏈球菌的生長，菲佛氏桿菌單獨被發現的情況還是極為少見的。
而且，有時根本就找不到流感嗜血桿菌。尤其是在很快死去的患者肺內，研究者就沒能尋見這種桿菌。至少在三個軍營（加利福尼亞的弗里蒙特營和喬治亞州的戈登營及韋勒營）內，絕大多數病例中找不到菲佛氏桿菌，這就意味著為了避免招致批評，細菌學家們會將那些大流感患者診斷為染上「其他呼吸道疾病」 而不說是流感。在某些病例中，即便是最富經驗的研究者也很少發現這種桿菌。芝加哥的戴維斯（D. J. Davis）研究菲佛氏桿菌已有10年了，但在他經手的62個病例中，發現該菌的也不過5個。 菲佛在德國一直被尊為醫學巨擘之一，在那裡，雖然他繼續堅持是流感嗜血桿菌引發了疾病，但一些研究者仍無法分離出該桿菌。
這些報告使人們對菲佛的流感桿菌心生疑竇，而且疑惑日益加重。科學家們並不懷疑那些桿菌發現者的話，他們也不懷疑這種桿菌可以導致疾病乃至死亡，但他們開始疑惑了——找到該菌究竟能證明什麼。
問題還不止這些。大流感中期，在空前巨大的壓力之下，許多細菌學家急於求成，降低了對自己工作質量的要求。正如一位科學家所言：「在塗有一滴普通痰液的培養基上研究和鑒別出各種鏈球菌至少需要三周專註工作。倘若不是草草了事，當時僅兩個工作人員，怎麼可能在短短一年內研究大約100個流感病例以及50個正常個體的呼吸道細菌呢？」
帕克和威廉斯絕非草率之人。他們是第一批宣布流感嗜血桿菌可能是病因的人。10月中旬，帕克仍堅持己見。他聲明：「在幾乎每例確定的傳染性流感病例中都能發現流感桿菌。在並發性肺炎中發現其與溶血性鏈球菌或肺炎球菌如影隨行。在一個病例中，支氣管肺炎的發生則被完全歸因於流感桿菌。紐約公共衛生部的結果與切爾西海軍醫院的報告非常一致。」
基於他們的堅定信念，他們製備並且分發了一種疫苗。
然而，即便是帕克和威廉斯也都妥協過。如今，流行病消退了，他們重新以極為審慎的態度繼續開展研究。他們一向擅長檢驗假說、尋找漏洞、改進和擴展別人的原始工作。現在，為了完善疫苗和血清，他們要了解更多關於這種桿菌的情況——這也是在檢驗他們自己關於流感嗜血桿菌引發流感的假說。他們開始了一系列的大範圍實驗。他們從100個病例中分離出這種桿菌，並成功培養出該桿菌的20個純培養物。然後，他們把這些培養物注入兔子體內，待兔子發生免疫應答後抽取其血液，離心去除雜質，接下來就是製備血清的其他步驟。當每隻兔子的血清被分別加入試管（管內已有用於接種該兔子的細菌）時，血清內的抗體使細菌凝集起來——抗體同細菌結合形成肉眼可見的凝塊。
他們已經預見到了這個結果，但沒有預見到後面幾個。當他們用不同血清來檢驗菲佛氏桿菌的其他培養物時，20次檢驗中只出現4次凝集。血清並未結合到其他16個菲佛氏桿菌培養物上去。什麼也沒有發生。他們重複實驗，仍是同樣的結果。所有這些培養物絕對都是菲佛氏桿菌，絕對都是流感嗜血桿菌。這點確鑿無疑。所有這20種血清都會結合來自對應培養物（該菌株用來感染兔子併產生此血清）的細菌並令其凝集。但是，這20種血清中只有4種可以同另一種菲佛氏桿菌培養物結合。
10年來，科學家們一直試圖研製針對菲佛氏流感桿菌的疫苗和抗血清。在劉易斯離開研究所之後不久，弗萊克斯納自己也曾經試過。沒有人成功。
帕克和威廉斯認為他們現在明白個中原由了。他們認為菲佛氏桿菌類似肺炎球菌。肺炎球菌有幾十種菌株。Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型極為常見，所以可以研製出在一定程度上能同時預防這三種菌株的疫苗和血清，但只有對Ⅰ型和Ⅱ型，它們才算是真正有療效。而所謂的Ⅳ型則完全不是一種類型，它是「其他」肺炎球菌的統稱。
隨著對菲佛氏桿菌研究的深入，他們越來越確信流感嗜血桿菌類似地也包括幾十種菌株，菌株間差異之大足以令對一種菌株有效的免疫血清不會再對其他菌株生效。事實上，威廉斯發現「在10個不同病例中就有10種菌株」 。
1919年初，帕克和威廉斯推翻了原先的立場。他們下結論說：「存在多種菌株的證據好像徹底推翻了流感桿菌引發大流感的說法。病例那麼多，而又從中得到了如此大量的其他菌株，卻唯獨錯過流行病的菌株，這在我們看來是不可能的。流感桿菌很可能只是一些極為重要的繼發入侵者 ，就像溶血性鏈球菌和肺炎球菌一樣。」
現在，他們說流感桿菌不會引發流感。威廉斯在她的日記中寫道：「越來越多的證據指出濾過性病毒是病因。」
其他許多人也開始認為是一種濾過性病毒引發了這種疾病。霍普金斯的麥卡勒姆寫道：「實際上我們在李軍營沒有發現流