1918年的大流感和其他的許多大流感一樣，一波接一波地襲擊人類。春季來襲的第一波導致的死亡率並不高，但第二波卻是致命的。有三種假說可以解釋這一現象。
一種假說認為，溫和型和致死型疾病是由完全不同的兩種病毒所引起的。但這不太可能，許多第一波流感患者表現出了對第二波流感的顯著抵抗力，這為證明致死型病毒是溫和型病毒的變種提供了有力證據。
第二種可能性是有一種溫和型病毒導致了春季流行病，而該病毒又在歐洲碰上了第二種流感病毒。兩種病毒侵染了一些相同的細胞，「混合重排」基因後產生了一種新的致命型病毒。這種情況有可能存在，也可以解釋第一波流感的某些患者獲得了部分免疫力。但不能忽視的是，仍有一些科學證據同該假說直接抵觸，而且現今的大多數流感專家都不認同這種可能性。
第三種解釋則涉及病毒對人體的適應。
1872年，法國科學家達韋納（C. J. Davaine）分析一個充盈大量炭疽桿菌的血樣。為了測定致死劑量，他按數量梯度將血樣注射到兔子體內，發現10滴能令兔子在40小時內死亡。接著他抽取這隻兔子的血液注射給第二隻兔子，第二隻也死了。他重複這個過程，用第二隻兔子的血液去感染第三隻，以此類推，總共感染了5隻兔子。
達韋納每次都測定致死所需的最小血液量。他觀察到細菌的毒性逐次增加，歷經5隻兔子之後，致死劑量從10滴血跌至0.01滴。感染到第15隻兔子時， 致死劑量降到了四萬分之一滴。經過25隻兔子之後，血液中病原體的毒性已經強到不足百萬分之一滴血就足以致命了。
這些培養物一旦離開生物體凍存起來，毒性就消失了。毒性也是具物種特異性的。同樣是這種血液，只需極微量就能置兔子於死地，但對鼠類和鳥類而言，即便加大劑量它們仍能存活。
達韋納的系列實驗標誌著人類第一次揭示了後來被稱為「傳代」 的現象，這個現象反映出微生物具有改變自身以適應環境的能力。當一個具有弱致病性的微生物從一個活體動物轉移到另一個活體動物身上時，複製會更加嫻熟，生長和擴散也會更有效率，由此而增強了它的毒性。
換句話說，它成了一個更精於此道的殺手。
哪怕是在一支試管中，僅改變環境也會產生同樣的效果。 有一位研究人員記錄道，他正在研究的一個菌株就因為培養基從牛肉湯換成小牛肉湯而產生了致死性。
不過，這一現象非常錯綜複雜。毒性並非毫無節制地增長。如果一個病菌的毒性太強，那它就會在迅速耗盡宿主的同時把自己也給葬送了。它的毒性最終會穩定下來，甚至可能有所降低。尤其是在物種間轉換宿主時，它的危險性會降低而不會增加。埃博拉病毒就是如此。埃博拉病毒通常不會感染人類。一旦感染，一開始它會導致極高的死亡率，但當其在人群中經數次傳代後，它就會變得非常溫和，不再對人類構成顯著的威脅。
所以，傳代也會削弱病菌的毒性。當巴斯德試圖減弱——或者用他自己的話「削弱」——豬丹毒病菌的毒性時，僅令病菌在兔子身上傳代就取得了成功。細菌在適應兔子的同時，喪失了部分在豬身上寄生的能力。 然後，巴斯德將從兔子身上提取的病菌給豬接種，豬的免疫系統輕而易舉地殺滅了這些細菌。由於減毒菌株的表面抗原與正常菌株的相同，所以豬的免疫系統也學會了識別——並殺滅——正常菌株。此後，豬對這種疾病就具有了免疫力。至1894年，法國獸醫利用巴斯德的疫苗使10萬頭豬幸免於難；而匈牙利則有100多萬頭豬接種了疫苗。
流感病毒的習性與其他病原體並無二致，它也面臨著同樣的進化壓力。當1918年的病毒從動物轉移到人身上並且開始擴散時，也許它在適應新物種的同時還要承受來自自身的衝擊。儘管它總會保有些許毒性，但這個衝擊也許狠狠地削弱了它，使它變得相對無害；然後，隨著它感染新宿主的本領見長，它又變得致命了。
伯內特因研究免疫系統而獲得了諾貝爾獎，然而流感研究（包括流感的流行病學史）卻佔據了他科研生涯的大部分時間。當傳代使一個流感病毒從溫和型轉變為致命型時，他注意到了箇中原因。一艘運載流感病人的船曾在格陵蘭東部一塊獨立的殖民地停駐過。在這艘船離開兩個月後，一場嚴重的流感在該地爆發了，死亡率為10%。伯內特「確定這場流行病主要是病毒性流感」 ，並推斷病毒在未適應新種群前以溫和的形式傳代（他估計病毒在人群中傳遞了15—20次），然後變成了劇毒而致命的形式。
在關於1918年大流感流行的研究報告中，伯內特總結道，到1918年4月底，「新病毒株的基本特性已然成形」，「我們必須假設，造成美國春季流行病的祖先病毒經過了傳代和變異……到了法國後這一過程仍在繼續。」
致命性植根於這種病毒的遺傳可能性之中，這種特殊的變異群較之其他流感病毒可能更具危害性。病毒正通過傳代打磨屠刀，它令自身適應了周遭環境，在人體內的自我複製日益高效。傳代，鍛造了一座屠殺煉獄。
1918年6月30日，英國貨船「埃克塞特城市」號（City of Exeter）在海關檢疫站短暫停留後就在費城碼頭靠岸了。致命的疾病也隨之而來，但外科主治醫師、美國公共衛生部部長布盧並未發布過有關海事服務部門如何處理攜帶流感船隻的指示。因此貨船未被扣留。
不過，船員的情況實在駭人聽聞，英國領事不得不提前安排貨船停靠在一個空置的碼頭，碼頭上救護車隨時待命，司機們都戴上了外科口罩。大量「奄奄一息」的船員立即被送往賓夕法尼亞醫院。醫院方面已為他們隔離出一個專門病房以應對傳染。 施滕格爾（Alfred Stengel）博士早年在競爭賓夕法尼亞大學一個炙手可熱的教授職位時敗給了弗萊克斯納，不過弗萊克斯納離開後他就接任了該職，之後他又擔任了美國內科學會的主席。作為傳染病方面的專家，他親自視察了海員們的護理情況。施滕格爾甚至拋開與弗萊克斯納之間的宿怨，找來了後者的門生劉易斯徵詢意見。雖然如此，船員接二連三死亡，數量與日俱增。
他們看似死於肺炎，但據一位賓州醫科生的判斷，肺炎只是併發症，他的根據是一些奇怪的癥狀，包括鼻出血。一份報告記錄道：「人們達成的共識是，他們患上的是流感。」
1918年的所有傳染病都是令人恐懼的。美國人已經意識到，「西班牙流感」已經嚴重到足以拖延德軍的進攻。有流言說這些船員也是死於西班牙流感，全城人心惶惶。控制戰爭宣傳機器的人不希望任何有損士氣的新聞出現。有兩名醫生斬釘截鐵地向報紙聲明，這些人並非死於流感。他們隱瞞了真相。
疾病沒有擴散。貨船在檢疫時的短暫逗留已足以讓船員們在靠岸時喪失傳染性。這種具有特殊毒性的病毒由於找不到新鮮養料，已經將自身耗盡。費城躲過了一劫。
到那時，病毒已經在人體內經歷了許多次傳代，甚至在醫學雜誌尚在對這種疾病的溫和性質交口評論時，世界各地已遍布預示它將惡性爆發的種種跡象。
在倫敦，7月8日的那個星期就有287人死於流感性肺炎，伯明翰則為126人。一名進行過幾次屍體解剖的醫生記錄道：「肺部病變，存在複合病灶或者變異病灶，它與過去20年所解剖的上千個病例的普遍特徵都極不相同。它不像是通常所見的普通支氣管炎。」
美國公共衛生部每周的《公共衛生報告》（）最終注意到了事態的嚴重性，認為疾病已經相當嚴重，於是向國家公共衛生官員發出警告：「一場流感爆發……據稱已在英國伯明翰出現。疾病已迅速蔓延開來，在其他地方也已發現疫情。」 報告同時還警告存在「致死病例」。
早先時候，有一些醫生堅持認為這種疾病不是流感，因為它太過溫和。現在另一些人也開始質疑它是流感的可能性——不過這次的疑點是它似乎太過致命了。患者有時會面臨嚴重缺氧而呈發紺癥狀——身體部分或全部變為藍色，有時甚至藍到發紫。
8月3日，一位美國海軍情報官員接到一封電報，立即為其加蓋了「絕密」印章。他認為消息來源是「可靠」的，於是報告說：「我被秘密告知……現在流行於整個瑞士的疾病就是通常所說的黑死病，但對外宣稱是西班牙流感。」
諸多關於流感大流行的歷史記載都將這場致命疾病的爆發——第二波的重磅炸彈——描繪成突如其來，並在全球各個分散地同時出現，這顯得不合情理。事實上，第二波是逐漸發展起來的。
壺中之水將要沸騰時，底部會先出現一個泡，隨後升至表面。接著是又一個泡，然後水泡三三兩兩同時出現，再是六七個一起。如若溫度不降，沒多久整壺水就會騷動起來，水面則劇烈地翻滾。
1918年每一次的