六月十五日，蘇軾坐船循運河航赴常州。這幾日，體氣已稍恢複，蘇頌的外孫李敒從河岸看到他，頭戴小冠，身披一件半臂（背心），坐在船艙里。運河兩岸擠滿了當地老百姓，希望一瞻這位大名士的風采，蘇軾顧謂坐客道：「莫看殺軾否！」
船到奔牛埭，錢世雄等在那裡迎接。蘇軾獨自卧在榻上，慢慢坐起身來，對世雄道：
「萬里生還，不料要以後事托你了。只是我與子由，自從貶往海南，就不得再見一面。倘若從此永訣，此痛難堪，其餘都無所謂。」
停了好一陣子，舒過一口氣來後，續道：
「我前在海外，寫得《易》《書》《論語》三部書稿，今天想要全部託付給你，希望不要拿給別人看。三十年後，會有知者。」
語畢，取出一隻篋子，要打開來，卻找不到鑰匙。錢世雄說：「某現今才得機會隨侍先生，不會馬上就要談到這個。」
船到常州，蘇軾等就直接遷入顧塘橋的孫宅住了。
蘇軾遂於這個月內，上表請老（退休），朝廷准以本官致仕。此時，參寥已經回到西湖智果院，派專人前來問安。蘇軾作答書中提到請求致仕的原因，如言：
某病甚，幾不相見，兩日乃微有生意。
書中旨意，一一領，但不能多書歷答也。
見知識中病甚垂死，因致仕而得活者，俗情不免效之，其他不恤也。
錢世雄每天都來，來則陪他在病榻邊聊天，聽他慨然追論往事，談談以往的人物，或則檢出嶺外幾年間的詩文稿來給他看。蘇軾說得高興，時發一笑，世雄覺得他笑時「眉宇間秀爽之氣，照映坐人」 。
七月盛暑，當地久旱不雨，蘇軾命家人檢出一幅黃筌畫的龍，掛在中堂，他每夜親自上香禱雨。這是他做州郡官時的習慣，現雖致仕家居，且在病中，亦不改關心大眾生活的誠心。蘇家舊藏的一些畫件，多年未加整理，也趁此夏日，叫人拿出來，在陽光里晾曝，自己也還能出來略略檢點。
親友們任何饋贈，蘇軾一概不收，只有錢世雄送的「和飲子」與「蒸作」（飲料與點心），都欣然接受了，但作謝片說：「切望止此而已。」
世雄如有一天未來，則派人去催請。來了，就以談笑為樂。七月十二那天，精神更好一點，有起床來寫寫字的興趣，就為世雄寫了一幅惠州所作的《江月五首》。第二天，又為在惠州時寄世雄的《小字桂酒頌》寫了題跋。
自從初五日起，至十三日這一周間，蘇軾病況日見輕減，精神恢複不少；但至十四日病情忽然轉劇，夜發高燒；十五日熱毒大作，停服一切藥物，只以參苓湯代茶。《與錢濟明書》云：
某一夜發熱，不可言。齒間出血如蚯蚓者無數，迨曉乃止，困憊之甚。
細察疾狀，專是熱毒，根源不淺，當專用清涼葯，已令用人蔘、茯苓、麥門冬三味煮濃汁，渴即少啜之，余葯皆罷也。
庄生聞在宥天下，未聞治天下也。三物可謂在宥矣。如此而不愈，則天也，非吾過矣。
國人論醫療，有「不葯為中醫」之說。蘇軾所用方法，就是停止服食「治」病的藥物，只飲參苓湯——人蔘主安精神，定魂魄，開心益智；茯苓安神；麥門冬疏導心腹結氣，暖胃——意在培養元氣，以身體自己的抵抗力來「卻」病。
病象顯示，蘇軾患的是痢疾，用這個「不葯為中醫」的辦法來對付細菌性的傳染病——阿米巴痢疾，將歸失散，幾乎是必然的命運。何況這一年來，全在長途跋涉中生活，歷盡嚴寒酷暑、雨露風霜的摧殘，體力本已十分虧損，真州再度中暑，就一發不可收拾了。
齒間出血之日，忽又氣逆上沖，日夜只好倚坐床頭，不能平卧。陸元光將自用的一塊懶版送來供蘇軾卧用。懶版即古之「交床」，縱橫三尺，墊在背後，蘇軾覺得舒服多了。
後來他就是靠在這塊懶版上過世的。
錢世雄眼看這病幾已無葯可治，瀕臨絕望的情急中，弄來一服「神葯」勸他服用。蘇軾說：「神藥理貫幽明，未可輕議。」但卻不吃。
陳輔之來候病，兒子們不敢通報。蘇軾聽到了，叫他們趕快追上去請他回來，相與道故。
蘇軾自知不起，十八日把三個兒子都叫到病榻邊來，對他們說道：「吾生無惡，死必不墜（地獄）。」又曰：「至時，慎毋哭泣，讓我坦然化去。」這和蘇格拉底臨命前所說「我要安靜地離開人世，請忍耐、鎮靜」，完全是同樣的口吻。
至二十一日，自覺稍有生氣，命迨、過二子來扶他起床，試行數步。
二十三日，睡醒過來，看到徑山寺長老維琳的名刺，知他冒暑遠來探病，驚嘆久之，備書邀他晚上來對榻卧談：
某卧病五十日，日以增劇，已頹然待盡矣。兩日始微有生意，亦未可必也。
適睡覺，忽見刺字，驚嘆久之。暑毒如此，豈耆年者出山旅次時耶！不審比來眠食何似？某扶行不過數步，亦不能久坐，老師能相對卧談少頃否？晚涼更一訪。憊甚。
二十五日疾革，又手書與維琳道別：
某嶺海萬里不死，而歸宿田裡，遂有不起之憂，豈非命也！夫然，死生亦細故爾，無足道者。惟為佛為法為眾生自重。
蘇軾作此書時，雖已自知不起，但他心裡非常平靜，覺得一個人，怎麼樣個死法都無所謂，重要者是活著的時候，究竟是怎麼個活法，此即莊子所說的「善吾生，所以善吾死也」。蘇軾一生，仰不愧於天，俯不怍於地，且已竭盡一切，善事其生，所以今日，他能坦然寫道：「死生亦細故爾！」
維琳是蘇軾帥杭州時，聘來主持徑山寺的長老，至今已歷十年。蘇軾再貶海南的消息傳到東南時，很多浙僧每日為他祈禱佛祖保佑，無恙早愈，維琳是其中之一。
二十六日，維琳來對蘇軾說偈曰：
扁舟駕蘭陵，目換舊風物。
君家有天人，雌雄維摩詰。
我口答文殊，千里來問疾。
若以偈相答，露柱皆笑出。
蘇軾神志清明，口答一偈：
與君皆丙子，各已三萬日 。
一日一千偈，電往那能詰？
大患緣有身，無身則無疾。
平生笑羅什，神咒真浪出。
維琳不懂「神咒」的典故，蘇軾說話似已不甚利落，故索筆書曰：「昔鳩摩羅什病急，出西域神咒三番，令弟子誦以免難，不及事而終，後二日屬纊。」這三十一字，是蘇軾一生中的絕筆。
二十七日，病況更加惡化，上體熱燥，下身寒冷，時有氣息不支的現象。
二十八日，臨危，聽覺先失，然而神明絲毫不亂。維琳在他耳邊大聲道：
「端明勿忘西方。」
「西方不是沒有，但個裡著力不得。」蘇軾回答。錢世雄在旁，也湊近耳畔大聲道：
「至此更須著力。」
蘇軾答曰：「著力即差。」
世雄還要再問：「端明平生學佛，此日如何？」
軾曰：「此語亦不受。」
邁趨前問後事，不答。
蘇軾遂此湛然而逝。時為建中靖國元年（1101）七月二十八日。
三子——邁、迨、過；六孫——大房的簞（楚老）、符（仲虎），二房的箕、筌、籌（其中一個乳名叫普兒，一個叫淮德），三房當時還只有一子，曰籥，都在寢前送終，承衾痛哭，遵禮盛斂。
明年，改元崇寧，閏六月二十日葬於汝州郟城縣釣台鄉上瑞里嵩陽之峨眉山，即今河南省之郟縣。
蘇家祖塋，原在眉縣老泉山。關山阻隔，路途遙遠，勢已不能歸葬。蘇轍買田臨汝，子孫安居許昌，幾已不作他遷之想。所以生前兄弟計議已定，在郟城縣自有地上辟設一個流寓在外的蘇氏族墓，墓地有山，名曰峨眉，亦是巧合。所以蘇轍迎柩文說：「地雖郟鄏，山曰峨嵋，天實命之，豈人也哉！」
蘇軾繼室同安郡君王氏的靈柩，自始即厝於京師道院，至今已歷九年。此時，邁等先赴郟城營墓，然後回到常州奉喪；蘇轍先期已將亡嫂的靈櫬，自京師遷至墓地附近的精舍等待，然後夫婦合葬於此，也是遵照蘇軾生前的遺意辦理的。
蘇轍遵遺命撰墓志銘。
蘇軾最後的仕歷是端明殿學士兼翰林侍讀學士、守禮部尚書；謫後，復朝奉郎、提舉成都玉局觀。墓誌說：「公自元祐以來，未嘗以歲課乞遷，故官止於此。」勛上輕車都尉，封武功縣開國伯，食邑九百戶。
著作有《易傳》九卷、《書傳》十三卷、《論語說》五卷，《東坡集》四十卷、《後集》二十卷，《奏議》十五卷、《內製》十卷、《外製》三卷，《和陶詩》四卷。