朱元璋建立明朝後，十分重視驛站建設，規定驛傳由兵部下屬的駕部負責，指示兵部大臣必須重視驛站建設：「驛傳所以傳命而達四方之政，故雖殊方絕域，不可無也。」規定地處交通要道的驛站設馬80匹、60匹、30匹，其餘驛站設馬20匹、10匹、5匹，同時備有相同數量的驢。元代驛站的日常工作由專門的站戶承擔，驛站所需的費用和差役，出自站戶和附近的農牧民，使得賦役沉重。朱元璋出身農民，了解這些弊端，採取了一些措施來減輕驛路經過州縣的負擔。首先是規定驛站「專在遞送使客，飛報軍務，轉運軍需等物」。有一次，吉安侯陸仲亨從陝西回京城（應天府）時，自說自話乘驛歸來，破壞了朱元璋定下的規矩。朱元璋大光其火：「怒責之曰：中原兵燹之餘，民始復業，籍戶買馬艱苦甚矣。使皆效爾所為，民雖盡鬻子女，買馬走遞，不能給也。」此後，明確規定：「凡公、侯、駙馬奉命出使，其僕從及諸藩府使人，無符驗者不得擅乘驛傳船馬，違者罪之。」指令兵部在全國各地張榜公布這條規定。其次是減免驛路經過各縣的田租。朱元璋認為馬夫出資買馬，還要早夜提供服務，比其他各種勞役都要辛苦，因而建議大臣們，是否可以按照驛路的繁忙程度，適當減免相關各縣的田租。大臣們討論後認為：「自京師會同館至宿州，為驛十三，南至京師，西出秦晉，北抵燕薊，其勞最甚，田租宜全免。自百善道至鄭州，當陝西、山西二道，其勞為次，宜免三分之二。自滎陽至陝西、山西、北平，為驛一百二十一，其勞又次之，宜免三分之一。」從京師（應天府）至宿州驛路，因前往北方各省驛路均經過此地，而且當時軍事重心也在北方，驛站的使用率特別高，百姓花費在購買驛馬上的資金很多，差役繁重，所以被減免全部田租。
全國最大的驛站是京師的會同館。洪武初年，改南京公館為會同館。永樂年間，改設於北京。正統六年（1441年），北京會同館定為南、北兩館。北會同館在澄清坊大街東，正統六年蓋造，弘治五年（1492年）改作，共有房屋376間。南會同館在東江米巷玉河橋西街北，同樣建於正統六年，弘治五年改作，共有房屋387間。北館有館夫300名，南館有館夫100名，專供做飯等服務性工作。
會同館是國內少數民族首領或外國使臣赴京時的休憩之處。國內少數民族首領或外國使臣前來朝貢，由地方上的驛站護送到京，禮部派官迎接，下榻於會同館。凡是遼東女真等部，西域吐魯番、哈密等王以及回族首領，雲南、貴州、湖廣等省境內的土官、少數民族首領，均下榻在北館。瓦剌、朝鮮、日本、安南等海外各國的使臣，照例安頓在南館。第二天，使者或穿明朝賜給的朝服，或穿本國、本民族服裝，前往奉先殿朝見皇帝。明朝政府還規定，前來朝貢的少數民族首領或外國使臣，都必須到規定的市場進行交易，不容許在一般的街市上進行買賣，違者追究會同館陪同人員的責任。會同館配備有60名通事，負責做下列國家和少數民族的使者或頭領進京時的翻譯：女真7名，韃靼（即蒙古）7名，回回7名，雲南百夷（傣族等）6名，西番（即西藏）5名，朝鮮國5名，日本國4名，暹羅國（泰國）3名，占城國（越南中部）3名，安南（越南）2名，爪哇國2名，琉球國2名，畏兀爾2名，緬甸1名，真臘國（柬埔寨）1名，河西（唐古特）1名，蘇門答臘國1名，滿剌加國1名。兩館共備馬171匹、驢173頭，以為過往官吏和貢使等人提供馬匹和交通工具。當馬匹不夠時，可臨時從其他地方調撥。
各條驛路上的驛站，在宣德年間明朝版圖最盛時，全國設有水陸驛站1357處，約60里至80里置一驛，驛道總里程約9萬里，相當於今天的4萬多公里。驛站分為馬驛和水驛兩種，統稱「水馬驛」，置於交通幹線和通衢大道。驛站所備的驛馬、船舶等交通工具的數量，按照該驛的繁忙程度決定，多條驛路共同經過的交通幹線旁的驛馬，分為80匹、60匹、30匹三種，只有一兩條驛路經過或者省內支路旁的驛站，分別為20匹、10匹、5匹。馬匹按其品種之優良，分為上、中、下三等，各懸掛小牌，寫明等級，憑符牌應付。各站的人夫、經費定額，都是由馬匹的多少決定。在福建、廣西等地，受自然條件的限制，馬匹不易存活，改為由人力遞送。水驛預備的船隻，也是要道所備較多，分別為20隻、15隻、10隻不等，次道設有7隻或5隻。每船設水夫10名。如有軍務，以多槳快船飛報。驛站備有銅鈴，遇到緊急公文，將銅鈴懸帶在馬上，飛騎傳送。前方驛站聽到鈴聲，隨即準備。當驛馬一到，便由這一站的驛夫帶上公文，乘馬飛馳。公文由此一站接一站地送到京師。
掌管驛站的中央機構，為兵部的車駕清吏司，「掌鹵簿、儀仗、禁衛、驛傳、廄牧之事」。各省的管理機構為驛傳道。各驛設驛丞，「明驛丞，典郵傳迎送之事。凡舟車、夫馬、廩糗、庖饌、禂帳，視使客之品秩，僕夫之多寡，而謹供應之。支直於府若州縣而籍其出入」。
朱元璋不但關心驛站的物質建設，還從文化建設的角度抓了兩件與驛站有關的事。一是給驛站改名。元代的站赤名稱大多採用俚語俗稱，朱元璋要求翰林院的儒臣給這些驛站改名，使站名的內涵豐富些，於是改揚州府驛為廣陵驛，鎮江府驛為京口驛，一次性改了232個類似的驛名。二是指示翰林院儒臣與兵部等有關部門共同編了一本記載驛路的書——《寰宇通衢》。洪武二十七年（1394年）八月，這部書終於編纂而成，《太祖實錄》專門記載了該書的內容提要：
修《寰宇通衢》書成。時，上以輿地之廣，不可無書以紀之，乃命翰林儒臣及廷臣以天下道里之數，編類為書。其方隅之目有八：東距遼東都司，陸行為里三千九百四十四，馬驛六十四，水陸兼行為里三千四十五，驛四十；又自遼東東北至三萬衛馬驛四，為里三百六十；西極四川松潘，陸行為里五千五百六十，馬驛九十二，水陸兼行為里八千三十，驛一百有四；又西南距雲南金齒，陸行為里六千四百四十四，馬驛一百，水陸兼行為里八千三百七十五，驛一百一十三；南踰廣東崖州，水陸兼行為里六千六百五十五，驛七十有八；又東南至福建漳州府，水陸兼行為里三千五百二十五，驛五十四；北暨北平大寧衛，為里三千六百一十四，馬驛五十三，水陸兼行四千二百四十五，驛六十一；又西北至陝西甘肅，為里五千五十，馬驛八十一，水陸兼行為里六千七百二十，驛九十六。布政司十三：浙江、福建、江西、廣東之道各一：浙江水驛十三，為里九百四十八；福建水馬驛四十一，為里二千八百四十五；江西水驛十五，為里一千五百二十；廣東水馬驛四十五，為里四千三百九十。河南、陝西、山東、山西、北平、湖廣、廣西、雲南之道各二：河南水驛三十一，為里二千八百四十五，馬驛二十二，為里千一百七十五；陝西水馬驛五十一，為里四千一百，馬驛四十二，為里二千四百三十；山東水馬驛二十九，為里千九百一十五；馬驛二十六，為里千四百八十四；山西水馬驛五十，為里四千三十，馬驛四十一，為里二千三百八十；北平水馬驛四十七，為里三千四百四十五，馬驛三十九，為里二千三百六十四；湖廣水驛十八，為里一千七百三十；馬驛二十六，為里一千五百三十五；廣西水驛五十三，為里四千四百六十，水馬驛六十四，為里四千二百六十五；雲南水馬驛九十六，為里七千二百，馬驛八十三，為里五千二百七十五。四川之道三：水驛九十四，為里七千二百六十五，馬驛八十二，為里四千七百九十五，水馬驛七十，為里五千九百。時天下道里縱一萬九百里，橫一萬一千七百五十里。此其大略也，四夷之驛不與焉。
其中的「又自遼東東北至三萬衛馬驛四，為里三百六十」一句，《寰宇通衢》原文為「東北至開原，其路有二：馬驛六十八驛，四千三百四十里；水馬驛四十四驛，三千四百五里」，三萬衛即開原，里程相同。
《寰宇通衢》所載直隸（此後的南直隸）驛路，多為明朝其他史籍所未載。以京城應天府為中心，至每個府、直隸州均有驛路：至鎮江府有兩條驛路，一路水驛二驛，二百一十里，一路馬驛三驛，一百九十里；至常州府水驛五驛，四百一十里；至蘇州府水驛七驛，五百九十里；至松江府水驛十驛，八百里；至揚州府水驛三驛，二百二十里；至淮安府水驛八驛，五百四十里；至鳳陽府有兩條驛路，一路水驛十四驛，一千三十五里，一路馬驛九驛，二百七十里；至徐州也有兩條驛路，一路水驛十七驛，一千一百里，一路馬驛十五驛，七百五十里；至太平府有兩條驛路，一路水驛二驛，一百五十里，一路馬驛二驛，一百二十里；至和州亦為兩條驛路，一路水驛三驛，二百四十里，一路馬驛四驛，一百八十五里；至廬州府兩條驛路為水驛五驛，五百一十里，馬驛九驛，四百九十五里；至池州府水驛六驛，六百里；至安慶府水驛八驛，七百四十里；至寧國府水驛四驛，四百二十里；至徽州府水驛五驛，七百二十里