匈奴是戰國時期在我國北方興起的一個游牧部落。秦始皇統一六國後，派大將蒙恬率兵30萬北擊匈奴，迫使匈奴從河套地區退出。秦漢之時，匈奴乘機南下，重占河套地區。西漢初年，匈奴不斷南下。漢高帝七年（前200年）冬天，漢高祖劉邦親率32萬大軍反擊匈奴，結果在白登陷入重圍，一敗塗地。文帝十四年（前166年），匈奴騎兵直抵雍（今陝西鳳翔）、甘泉（今陝西淳化附近），燒毀一座行宮。漢朝初年為解決國內問題，對匈奴只能採取和親政策。匈奴在南下的同時，還向西佔據了河西至天山南北大片區域，控制了塔里木河流域的交通線，征服了樓蘭等20多個國家。在公元前160年前後，攻下大月氏，殺了月氏王，將其頭骨做了一隻大酒杯。月氏勢單力薄，只能跋涉數千里，西遷到阿姆河邊。
隨著國力增強，漢武帝設想通過戰爭來扭轉這種被動局面，他準備派遣一個使團前往大月氏，利用他們報仇雪恨的心理，聯合起來從東西兩面共同夾擊匈奴。漢武帝採取公開招募的方式，派應聘者張騫率領100人的使團，於建元二年（前139年）從長安出發。張騫一行剛進入河西地區，就被匈奴人俘獲，被押送至匈奴單于王廷（內蒙古呼和浩特一帶）。有一次，趁匈奴不備，張騫和隨從甘父（堂邑父）等殘部終於逃了出來，重新向西域進發。他們取道姑師（新疆吐魯番）進入塔里木盆地，然後沿塔里木河溯流而上，行走數十日，經過焉耆、龜茲、疏勒等國，翻越蔥嶺，來到大宛（烏茲別克費爾干納），受到大宛的友好接待。接著，又在康居國（哈薩克）逗留數日後，終於找到了大月氏。但是，這時的大月氏生活在媯水（烏滸水，今阿姆河）流域，土地肥美，人民生活安樂，已無心復仇，也不想重返故地。張騫在大月氏等待了一年多，最後無功而返。
返回時，張騫選擇了另一條道路，由羌族地區進入漢境。他們翻過蔥嶺，跨越葉爾羌河、和田河，沿著塔里木盆地南線前進。不料，途中又被匈奴拘禁。一年多後，趁匈奴單于死去，內部混亂之際，張騫與甘父才得以逃出。當回到長安時，當初的100多人使團只剩下張騫和甘父二人，來回時間長達13年。
張騫向漢武帝詳細彙報了西域的情況。張騫的介紹，大大開拓了漢人的地理視野。這時，西漢與匈奴之間的形勢已經發生變化。元朔二年（前127年），漢將衛青收復河套地區，匈奴對漢的主要威脅由北部轉到了河西地區。有志於「攘四夷廣土斥境」的漢武帝，決心解除西部威脅，徹底打敗匈奴。張騫根據自己的知識和經驗，提出再次出使西域、聯合烏孫共同抗擊匈奴的建議。元鼎二年（前115年），張騫奉命第二次出使西域，他率領由300人組成的龐大使團，準備分頭出使西域的其他國家。隨行人員每人配備兩匹馬，攜帶牛羊萬頭以及價值數千萬的金幣和絲綢等財物。這時的河西走廊，已由漢朝控制，張騫一行順利到達天山北路現伊犁至巴爾喀什湖一帶的烏孫國。在烏孫期間，張騫派遣副使分別訪問于闐、大宛、康居、大月氏、大夏、安息（今伊朗）、身毒（今印度）等國，進行外交活動。此時，烏孫王昆莫因年老體弱，不願聯合漢朝共同攻打匈奴，態度猶豫不定。張騫得不到烏孫的肯定答覆，就在當年和烏孫的使團一起返回長安。
不久，張騫派出的那些副使，也和西域諸國的使者紛紛來到長安。從此，漢朝與西域各國間的聯繫日益增多，「使者相望於道，諸使外國一輩大者數百，少者百餘人……漢率一歲中使多者十餘，少者五六輩。遠者八九歲，近者數歲而返」。不僅出使龜茲等塔里木盆地諸國，還派使遠赴條支（今波斯灣西北）等國。十年之後（漢元封六年，前105年），烏孫王昆莫主動派使者送良馬千匹，與漢朝達成聯姻。漢宣帝時，在烏壘（新疆輪台東）設立西域都護府，烏孫（巴爾喀什湖一帶）以東以南的西域地區共50多個國家，處於漢朝勢力範圍之內：「最凡國五十。自譯長、城長、君、監、吏、大祿、百長、千長、都尉、且渠、當戶、將、相至侯、王，皆佩漢印綬，凡三百七十六人。而康居、大月氏、安息、罽賓、烏弋之屬，皆以絕遠不在數中，其來貢獻則相與報，不督錄總領也。」絲綢之路由此開通，為中西文化交流打開了通道。
東漢時，絲綢之路數絕數通。明帝永平十六年（73年），漢兵北征匈奴，再通西域。永元三年（91年），班超定西域，任都護，居龜茲。班超採取了一系列軍事措施：「復置戊己校尉，領兵五百人，居車師前部高昌壁。又置戊部候，居車師後部候城，相去五百里。」六年，班超再次擊敗焉耆，「於是五十餘國悉納質內屬。其條支、安息諸國至於海瀕四萬里外，皆重譯貢獻。」
班超是一個喜歡建功立業的人，永元九年（97年），決定派遣甘英出使大秦（羅馬）。據《後漢記》記載，當時漢人又稱大秦國為黎軒，在條支國大海之西。條支國，在今敘利亞、伊拉克一帶。在甘英之前，漢朝派往西域的使節，最遠到達烏弋，沒有一個人到達條支。甘英歷盡艱辛，從皮山出發，西南向經懸度，歷罽賓，又經60餘日行至烏弋山離國。烏弋山離國是個大國，當時稱作排持。甘英一行又西南行百餘日到達條支。條支國都城在山上，城周40餘里。甘英在條支國的西境準備乘船前往大秦。這時，出現了下面一幕：
和帝永元九年，都護班超遣甘英使大秦，抵條支。臨大海欲度，而安息西界船人謂英曰：「海水廣大，往來者逢善風三月乃得度，若遇遲風，亦有二歲者，故入海人皆齎三歲糧。海中善使人思土戀慕，數有死亡者。」英聞之乃止。
甘英，這位長期在內陸旅行的使者，在安息人的恫嚇下，知難而退，很遺憾地沒有踏上羅馬帝國的土地。安息國人之所以要誇大航海的艱難，目的是為了阻斷漢朝與羅馬帝國間的直接交往，壟斷絲綢貿易。
甘英雖然沒有完成使命，使漢文化與古羅馬文化的直接接觸失之交臂，但是，他走的是絲綢之路的南道，從而大大地延長了南道的長度，將絲綢之路南道一直延伸到波斯灣，很可能是第一個到達條支的中國人，開創了中西交通的新記錄。第二，到達了安息都城和條支故地，對中亞、西亞和大秦國的了解，比此前任何一人都要深入、詳細，從而擴展了漢朝人的域外世界知識：「其後甘英乃抵條支而歷安息，臨西海以望大秦，拒玉門、陽關者四萬餘里，靡不周盡焉。若其境俗性智之優薄，產載物類之區品，川河領障之基源，氣節涼暑之通隔，梯山、棧谷、繩行、沙度之道，身熱、首痛、風災、鬼難之域，莫不備寫情形，審求根實。」司馬光在《資治通鑒》中有著極高的評價：「西域都護定遠侯班超遣掾甘英使大秦、條支，窮西海，皆前世所不至，莫不備其風土，傳其珍怪焉。」