明初定都南京，朱元璋在洪武年間，改行中書省為承宣布政使司，並罷中書省所領府州，直隸於六部後，全國除京師（南京，治應天府）和少數民族地區外，分為北平、山東（治濟南府）、浙江、江西、福建、廣東、廣西、湖廣、四川、陝西、河南、山西（治太原府）等十二個布政使司。洪武十五年（1382年），又增設雲南布政使司，共計十三布政使司。
到了永樂元年（1403年），明成祖朱棣建北京於順天府，稱為「行在」。同年二月，罷北平布政使司，以其所統府州直隸北京行都。永樂十九年（1421年），又罷北京行都，改北京為京師，正式遷都北京。明成祖遷都北京後，以南京作為留都，於是明朝有南北兩京，所屬府、州、縣，都直隸於兩京六部，號稱南北二直隸。另外，在永樂五年（1407年），明成祖設置了交阯布政使司，但是到了明宣宗宣德三年（1428年），交阯布政使司便被罷除了。明成祖還在永樂十一年（1413年）設立了貴州布政使司。因此，終明之世，全國共有十三個布政使司、兩直隸，俗稱為十五省，為明直轄地區的行政區劃。
明代在改元代行省為布政使司的過程中，除去元代的嶺北行省大部分不在明代統治的區域之內、遼陽行省又分屬奴兒干都司及山東布政使司境內的遼東都司外，元代行省的轄區範圍成了劃分明代十五省的基礎。例如：京師和山東、山西二布政使司分自元代的中書省統轄區域；南京的範圍為元代的河南行省（今安徽北部和江蘇北部）與江浙行省（今安徽南部、江蘇南部及上海市）所轄區域；廣東布政使司的轄區是由元代的江西行省（今廣東大部）與湖廣行省（今廣西欽州、合浦地區及廣東留州半島和海南島）的領地組成的；陝西布政使司佔據的是元代陝西、甘肅（今甘肅嘉峪關以東部分）兩個行省的地區；四川布政使司在設置時併入了部分元代雲南行省（今四川大涼山以西及金沙江以西、以北地）的轄地；而湖廣布政使司則併入了元代河南行省（今桐柏山以南、長江以北湖北大部）的領地，雖然兩广部分已經分出，但仍然習慣上以湖廣相稱；浙江布政使司轄區大部是元代江浙行省的所統地區；貴州布政使司則是將雲南、四川、湖廣三布政使司的相鄰區域各划出一部分而組建的（參見《明代兩京十三布政使司示意圖》）。
從上面的劃分情況可以看出，明代雖然將元代以犬牙交錯方式劃分的行省界線大都廢除，但同時又形成了新的犬牙相入形勢。下面就讓我們來具體分析一下其中的幾個典型例子。
第一個例子是南京。由於明太祖朱元璋把都城定在長江南岸的金陵（今江蘇南京），而他本人的老家又在淮河以南的鳳陽（今安徽鳳陽），因此，他就別出心裁，划出了一個以金陵和鳳陽為中心，包括淮北、淮南及江南三個不同地域的大南京。長江與淮河在歷史上是重要的行政區劃分界線，在元代之前，幾乎沒有出現地跨長江或者是淮河的行政區劃，而元代的江淮行省地跨長江南北、河南江北行省據有淮河兩岸，在當時已屬很極端的犬牙交錯分界方法了，然而，比起朱元璋這次所做的把長江、淮河兩大區域全都越過，也只能是小巫見大巫了。因為南京的轄區過大，致使其南面的鄰省浙江的領地面積極為狹小，省會杭州就緊挨著省界。可能是後來朱元璋也意識到了這個問題，於是他就採取了補救措施，把南京轄區之內位於太湖以南的湖州、嘉興二府劃給了浙江，使浙江的轄區不致於太過局促。這樣一來，雖然浙江的問題解決了，但是使朱元璋沒有想到的是，這種做法又違背了政區劃界中的山川形便原則，讓太湖流域這個在歷史上從來都是處於一個單一政區之中的地理單元，分屬於兩個不同的行政區劃，形成了太湖流域的分割局面，清人顧炎武在論及這個現象時，形象地將之比喻為把人攔腰斬斷。到了清代，雖然人們已認識到南京轄區過大，但是基於財賦均衡等方面的考慮，沒有採取自南而北按照河流流域的劃分，最終還是將南京從北向南分成了東西兩部分，從而形成了我們今天的江蘇與安徽二省的界線。
再一個例子是河南省。明代河南省的北界，不像其名稱所示的一樣位於黃河南岸，反而卻向北越過黃河，與京師（北直隸）的南界形成了典型的犬牙交錯形狀（參見《明河南京師邊界示意圖》），出現了河南省領有河北地的奇怪現象，這是當時明王朝建立時所採取的由南向北的軍事行動所遺留的後果。這條界線一直延續到新中國建立。後來雖然將這條界線由曲線調整成了直線，但河南省轄有黃河以北地區的情況，仍然沒有根本改變。
還有一個例子是貴州省。明代貴州省的邊界非常特殊，北面的四川省如同一柄鋒利的尖刀，向南一直插入貴州省的腹地，把遵義、甕安、餘慶等地據為己有，這就使得貴州省的北界向內凹進了一大塊。之所以會出現這種情況，主要是因為貴州在當時是一個新設立的省區，中央政府為了加強控制而採取了這樣的劃界方法。
最後一個例子是廣東省。宋代廣東的海岸線無法與廣西相比，因為今天屬於廣東的高州、化州地區、雷州半島及海南省，都是當時廣西的轄區。元代設立湖廣與江西兩個行省時，就是承襲的這一分界線。不過，元代又曾把原來宋時的廣西沿海地帶，即當時的高、化、雷、欽、廉等州和海南島單獨划出，設立了海北海南道宣慰司，隸屬於湖廣行省之下。明朝建立後，雖然設置了廣東與廣西兩省，但是並沒有恢複宋代的原有分界，而是把元代海北海南道宣慰司所轄區域，划到了廣東省的轄區範圍之內，形成了廣西省沒有一點海岸線、而欽廉地區又幾乎和廣東省無法相連的奇怪劃分。這一犬牙交錯的分界線，一直延續到民國時期。新中國成立後，改變了這種現象，使欽廉地區回到了廣西省的懷抱。
明代兩京十三布政使司之下的地方行政機構與區劃，大體繼承了元代行省以下原有的路、府、州、縣之制，但有所簡化，取消了路的建制，只設府、州、縣三級。
明代的府隸屬於京師或布政使司，其下或者轄州，或者轄縣，或者州縣並轄，是地方上的二級行政機構和區劃。府的長官，叫做知府，一名太府，又依照古官名被尊稱為太守。明代初年，共設置有一百五十九府。洪武六年（1373年）規定，納糧二十萬石以上為上府，二十萬石以下、十萬石以上為中府，十萬石以下為下府。這些府又有繁沖簡僻之分，繁沖就是繁劇衝要，簡僻就是政簡地偏。另外，在邊遠地區以府兼轄軍戶的，稱為軍民府，其地位比府要高，其中部分為土府。
明代的州分為兩種：一是直隸於京師或者是布政使司的，稱為直隸州，地位與府大體相同，其下或者轄縣，或者不轄縣；一種是隸屬於府的，稱為屬州，地位與縣大體相同。但多數屬州也領有縣，實際上這種屬州的地位介於府與縣之間。明兩京十三布政使司一共轄有二十多個直隸州（不包括土職），轄境一般比府要小。屬州每府數量不一，大致是一到六個，有不少的府不轄屬州。另外，還有個別的州隸屬於都指揮使司，像遼東都司原來主要安置內屬女真人的安樂（今遼寧開原）、自在（今遼寧遼陽）兩州就是這樣。明代中期，共有二百三十四個直隸州與屬州。明代州的長官稱為知州，又常常依古官名尊稱為刺史、州牧或者是州令。
明代的縣，隸屬於府、領縣的直隸州或屬州，長官稱為知縣。縣也同府一樣，按納糧的多少為標準分為三等：納糧十萬石以上為上縣，六萬石以下、三萬石以上為中縣，三萬石以下為下縣。據史書記載，明代中期，共設有一千一百七十二個縣。知縣與知府、知州合稱為牧民官、親民官或者是臨民官。
此外，府、州、縣除了隸屬於布政使司外，還受布政使司、按察使司的派遣機構分守道、分巡道、整飭兵備道的節制。